施萬細(xì)胞線粒體在糖尿病周圍神經(jīng)病變中的作用機(jī)制

焦洋，張月華，李清，于洋，李依澤，崔薇，于泳浩

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院麻醉科 天津市麻醉學(xué)研究所，天津 300052)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是周圍神經(jīng)損害最主要的原因，也是最主要的糖尿病微血管并發(fā)癥。遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病變是其最典型的病理類型，常表現(xiàn)為四肢末梢進(jìn)行性疼痛、麻木和感覺喪失，甚至發(fā)展為下肢壞疽導(dǎo)致截肢，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。然而，目前尚缺乏治療DPN的有效方法，控制血糖僅對1型糖尿病有效但對2型糖尿病效果不明顯，鎮(zhèn)痛藥物雖然可以一定程度上緩解疼痛但同時伴隨巨大的不良反應(yīng)，因此亟待發(fā)現(xiàn)針對病因的有效治療手段[1]。在高血糖環(huán)境下，周圍神經(jīng)的神經(jīng)元和施萬細(xì)胞存活依賴于持續(xù)的能量供應(yīng)，特別容易受到線粒體損傷的影響，因此線粒體功能障礙是DPN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素[2]。盡管膠質(zhì)細(xì)胞作為高血糖損害的重要靶點(diǎn)，對軸突生存的重要性日益得到關(guān)注，受高血糖影響其線粒體形態(tài)和功能均可發(fā)生顯著變化[3]，但與神經(jīng)元相比，有關(guān)施萬細(xì)胞線粒體在DPN中的作用研究較少，作用機(jī)制尚不明確。現(xiàn)就施萬細(xì)胞線粒體在DPN中的作用機(jī)制予以綜述，以為尋找有效的藥物靶點(diǎn)提供幫助。

1 施萬細(xì)胞線粒體與軸突生存

施萬細(xì)胞是周圍神經(jīng)的主要組成成分，除了以有髓或無髓的形式包裹和保護(hù)神經(jīng)纖維軸突、加速動作電位傳導(dǎo)、分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子等基本作用外，在周圍神經(jīng)損傷的情況下其還會發(fā)生表型轉(zhuǎn)換和代謝重編程維持軸突生存、提供代謝支持、參與周圍神經(jīng)修復(fù)再生[4-5]。線粒體是調(diào)控細(xì)胞能量代謝的重要細(xì)胞器，對神經(jīng)、肌肉等高能量需求的組織具有關(guān)鍵作用，因而線粒體功能障礙是神經(jīng)退行性疾病的主要致病機(jī)制。在常見的脫髓鞘性神經(jīng)病變(如多發(fā)性硬化、遺傳性運(yùn)動感覺周圍神經(jīng)病和DPN)的人類或動物神經(jīng)組織中均發(fā)現(xiàn)線粒體結(jié)構(gòu)和功能的異常，表現(xiàn)為神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、有髓纖維的密度降低和脫髓鞘改變[6-7]。有研究采用電鏡對DPN患者的腓腸神經(jīng)標(biāo)本分析后發(fā)現(xiàn)，這些結(jié)構(gòu)異常的線粒體主要存在于施萬細(xì)胞而非軸突中[2]，說明施萬細(xì)胞中的線粒體異常可能作為獨(dú)立因素參與了神經(jīng)病變的發(fā)展。

在周圍神經(jīng)損傷或疾病情況下，施萬細(xì)胞正常的線粒體能量代謝對于軸突的生存發(fā)育至關(guān)重要，一旦損傷加重超過施萬細(xì)胞的代償能力，便會損害膠質(zhì)細(xì)胞-軸突通訊和神經(jīng)穩(wěn)態(tài)，最終導(dǎo)致神經(jīng)纖維丟失、軸突變性和疼痛[8-9]。近年來，選擇性破壞施萬細(xì)胞線粒體的基因突變小鼠的構(gòu)建為單獨(dú)研究施萬細(xì)胞線粒體功能提供了可能，其中最為典型的是在施萬細(xì)胞中特異性敲除細(xì)胞色素C氧化酶10、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A和肝激酶B1的基因突變小鼠模型[10-12]。這3種模型的共同特點(diǎn)是均發(fā)現(xiàn)了施萬細(xì)胞能夠在沒有線粒體呼吸的情況下存活下來，并發(fā)生糖脂代謝的適應(yīng)性轉(zhuǎn)變，以有氧糖酵解的方式繼續(xù)為軸突提供乳酸維持其生存，且減少自身的脂肪酸合成，增加脂肪酸氧化為軸突供能，直至髓磷脂和能量趨于耗竭才最終導(dǎo)致軸突變性[13]。施萬細(xì)胞的這種線粒體代謝適應(yīng)反應(yīng)使其能在損害初期維持自身存活，繼續(xù)保證軸突的能量供應(yīng)，延緩神經(jīng)病變的進(jìn)展。此外，以上3種模型的病理特點(diǎn)均表現(xiàn)為自發(fā)性進(jìn)行性加重的周圍神經(jīng)病變，隨病程進(jìn)展依次出現(xiàn)髓鞘異常和軸突變性，且無髓小神經(jīng)纖維的優(yōu)先丟失與DPN的病理特點(diǎn)相似[14]。這種現(xiàn)象揭示了施萬細(xì)胞線粒體異常可能是DPN發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)。

2 施萬細(xì)胞線粒體與DPN

糖尿病作為周圍神經(jīng)病變最主要的損害因素，同樣存在線粒體功能障礙[15]。目前已知的DPN發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，代謝旁路的激活、氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙和凋亡等機(jī)制相互串?dāng)_，難以明確關(guān)鍵點(diǎn)，而線粒體功能障礙是多種機(jī)制的共同通路[1]。一項研究采用靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，高血糖導(dǎo)致的β細(xì)胞進(jìn)行性代謝紊亂與線粒體功能障礙有關(guān)，揭示了線粒體是造成β細(xì)胞功能衰竭的潛在靶點(diǎn)[16]。該研究表明，線粒體調(diào)控代謝適應(yīng)性是高血糖導(dǎo)致代謝損害的關(guān)鍵。

長期以來，針對DPN的研究大多以神經(jīng)元為目標(biāo)，近年來施萬細(xì)胞在DPN中的作用得到越來越多的關(guān)注[17-18]。施萬細(xì)胞特異性表達(dá)醛糖還原酶、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體等代謝旁路關(guān)鍵酶和受體，以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶等糖脂受體，造成了山梨醇、果糖、長鏈脂肪酸的聚集，因此是代謝性應(yīng)激損害的主要靶點(diǎn)[3]。在糖尿病神經(jīng)病變患者和糖尿病動物的腓腸神經(jīng)標(biāo)本中均發(fā)現(xiàn)施萬細(xì)胞形態(tài)和線粒體超微結(jié)構(gòu)異常，表現(xiàn)為線粒體腫脹、空泡變、嵴消失，同時病理特點(diǎn)表現(xiàn)為節(jié)段性脫髓鞘和再髓鞘化，而軸突結(jié)構(gòu)和軸突線粒體均未發(fā)生變化[19-20]，說明在軸突損害之前，施萬細(xì)胞病變可能是糖尿病導(dǎo)致的周圍神經(jīng)損傷的第一步，而線粒體功能障礙可能是DPN的發(fā)病基礎(chǔ)。除形態(tài)學(xué)改變外，還有研究采用蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)進(jìn)一步證明了線粒體功能的改變，無論在1型糖尿病大鼠的周圍神經(jīng)還是在慢性高血糖下培養(yǎng)的離體施萬細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)施萬細(xì)胞線粒體蛋白質(zhì)組的巨大改變，表現(xiàn)為與糖酵解、脂質(zhì)代謝、三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化和線粒體呼吸鏈復(fù)合體有關(guān)的蛋白表達(dá)水平顯著升高，線粒體總耗氧率增加，但有氧呼吸效率降低，腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)的生成減少[21-22]，其原因均與施萬細(xì)胞線粒體功能損害有關(guān)。可見，以施萬細(xì)胞線粒體功能障礙為治療靶點(diǎn)，將為DPN的治療提供新思路。

3 施萬細(xì)胞線粒體功能障礙參與DPN的機(jī)制

線粒體自身存在多種調(diào)控機(jī)制，它們的協(xié)調(diào)運(yùn)行維持著線粒體穩(wěn)態(tài)，而線粒體功能障礙是多種線粒體調(diào)控機(jī)制受損的結(jié)果，相關(guān)因素包括線粒體能量代謝紊亂、線粒體氧化應(yīng)激、線粒體鈣調(diào)控異常、線粒體生物發(fā)生失衡、線粒體動力學(xué)紊亂及線粒體自噬受損等，每個環(huán)節(jié)的細(xì)微變化均可能干擾機(jī)體的能量供應(yīng)導(dǎo)致疾病[23]。糖尿病條件下，高血糖引起的全身能量代謝紊亂可能從多個方面破壞線粒體功能，進(jìn)而造成細(xì)胞毒性損害[15]。因此明確高血糖導(dǎo)致線粒體功能障礙的內(nèi)在機(jī)制，將為深入理解DPN的病因提供幫助。

3.1線粒體能量代謝紊亂 軸突存活依賴于施萬細(xì)胞提供能量和代謝底物，但糖尿病引起的施萬細(xì)胞糖脂代謝改變會引起線粒體ATP生成減少，造成軸突能量供應(yīng)不足[3]。在生理情況下，葡萄糖和脂肪酸分別通過糖酵解/三羧酸循環(huán)和β-氧化/三羧酸循環(huán)代謝生成丙酮酸和乙酰輔酶A，經(jīng)三羧酸循環(huán)產(chǎn)生電子供體還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH)和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸，它們通過線粒體電子傳遞鏈在線粒體內(nèi)外膜之間產(chǎn)生質(zhì)子梯度和膜電位，這是ATP生成的主要驅(qū)動力，對線粒體的生存、代謝和供能至關(guān)重要。而在高葡萄糖或高脂肪通量條件下，過量的代謝底物使NADH和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸過量產(chǎn)生，線粒體電子傳遞鏈超負(fù)荷，線粒體膜上的質(zhì)子梯度升高，正常梯度解偶聯(lián)，從而破壞氧化磷酸化，使ATP生成減少，而副產(chǎn)物活性氧類(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生增多。此外，施萬細(xì)胞內(nèi)過量的毒性代謝產(chǎn)物還會進(jìn)一步破壞軸突的線粒體功能。糖代謝產(chǎn)物乳酸的大量聚積會破壞線粒體氧化磷酸化能力，引起線粒體損傷、線粒體分裂和線粒體氧化應(yīng)激[24-25]，同時脂肪酸代謝產(chǎn)物酰基肉堿也會擴(kuò)散進(jìn)入軸突，通過觸發(fā)軸突的線粒體Ca2+超載、線粒體動力學(xué)損傷和線粒體自噬等繼發(fā)軸突損傷[13,26]。因此，施萬細(xì)胞能量代謝紊亂是引起DPN線粒體功能障礙的起始因素，長期持續(xù)的施萬細(xì)胞底物超負(fù)荷會進(jìn)一步損害軸突線粒體功能，最終導(dǎo)致軸突變性。

3.2線粒體ROS的作用 線粒體功能障礙的另一個主要原因?yàn)檠趸瘧?yīng)激，線粒體既是體內(nèi)ROS的主要來源，也是細(xì)胞內(nèi)ROS的主要靶標(biāo)。研究證實(shí)，高血糖條件下外周神經(jīng)中過量的ROS并非來自軸突，而是來自施萬細(xì)胞[17，27]。一方面，高血糖導(dǎo)致氧化應(yīng)激的主要機(jī)制(多元醇代謝旁路、糖基化終末產(chǎn)物受體通路、氨基己糖通路及多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶通路的激活等)均以施萬細(xì)胞為主要靶點(diǎn)，底物超負(fù)荷使線粒體電子傳遞鏈解偶聯(lián)、質(zhì)子漏增加和有氧呼吸效率降低，導(dǎo)致ROS大量蓄積[17]。另一方面，糖尿病條件下代謝旁路的激活還會耗盡細(xì)胞儲存的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)，使機(jī)體的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、谷胱甘肽等氧化還原系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增多而清除減少[27]。研究發(fā)現(xiàn)，高血糖培養(yǎng)會導(dǎo)致施萬細(xì)胞線粒體ROS增多、線粒體膜電位降低、ATP生成減少，而采用褪黑素和丹酚酸等具有強(qiáng)抗氧化性的藥物處理可以有效清除線粒體ROS和恢復(fù)線粒體膜電位，并通過上調(diào)抗氧化系統(tǒng)核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2的基因表達(dá)減少施萬細(xì)胞氧化應(yīng)激和凋亡[28]。另外，由于線粒體DNA幾乎完全由編碼區(qū)組成，缺乏組蛋白保護(hù)，對ROS的損害十分敏感[29]；且過量的ROS還會導(dǎo)致施萬細(xì)胞線粒體DNA損傷和線粒體基因突變，造成線粒體功能障礙和進(jìn)一步的氧化損傷，在線粒體內(nèi)形成惡性循環(huán)，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡和軸突變性[30-31]。因此，盡早抑制施萬細(xì)胞線粒體的氧化應(yīng)激或提高其抗氧化能力有望改善DPN。

3.3線粒體鈣調(diào)控異常 線粒體是細(xì)胞內(nèi)除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之外的第二大鈣緩沖庫，線粒體Ca2+內(nèi)流對維持線粒體代謝和細(xì)胞生理需要十分重要。線粒體的鈣攝取受線粒體外膜上的電壓依賴性陰離子通道1(voltage dependent anion channel 1，VDAC1)和線粒體內(nèi)膜上的鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)控。Ino等[32]發(fā)現(xiàn)在生理條件下，鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的施萬細(xì)胞線粒體Ca2+內(nèi)流會刺激線粒體代謝和氧化磷酸化，在髓鞘形成過程中起關(guān)鍵作用。而病理情況下，施萬細(xì)胞線粒體基質(zhì)中的Ca2+過度積聚造成Ca2+超載時，又會引起線粒體外膜通透性轉(zhuǎn)換孔的持續(xù)開放，導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞損害和脫髓鞘病變。DPN的脫髓鞘與線粒體鈣穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致的施萬細(xì)胞線粒體功能障礙有關(guān)，在糖尿病小鼠模型中，VDAC1活性發(fā)生改變，引起線粒體鈣超載和線粒體外膜通透性轉(zhuǎn)換孔的開放，導(dǎo)致線粒體內(nèi)Ca2+外泄，釋放入胞質(zhì)的Ca2+通過激活促分裂原活化的蛋白激酶信號通路觸發(fā)施萬細(xì)胞的脫髓鞘；而采用VDAC1的抑制劑干預(yù)可以減少線粒體鈣釋放，顯著改善脫髓鞘性神經(jīng)病變[6]。線粒體內(nèi)的Ca2+超載一方面會導(dǎo)致線粒體膜去極化，影響ATP的產(chǎn)生，另一方面還會增加線粒體內(nèi)的ROS水平，與氧化應(yīng)激形成正反饋損害[33-34]。因此，恢復(fù)線粒體Ca2+穩(wěn)態(tài)將為線粒體功能障礙相關(guān)的疾病提供新思路。

3.4線粒體生物發(fā)生失衡 損傷的線粒體可以通過激活線粒體生物發(fā)生或再生新的線粒體進(jìn)行自我修復(fù)。過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α)是影響全身能量代謝的核轉(zhuǎn)錄共激活因子，通過改變線粒體轉(zhuǎn)錄因子A和核呼吸因子的轉(zhuǎn)錄活性影響線粒體DNA的復(fù)制和線粒體的呼吸功能，在線粒體生物發(fā)生中起中心調(diào)控作用[15]。PGC-1α的活性主要受AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)和沉默信息調(diào)節(jié)因子(sirtuin，SIRT)兩條通路調(diào)控，與細(xì)胞能量狀態(tài)密切相關(guān)的AMP/ATP和NAD+/NADH的比值分別決定兩者的激活水平，并影響PGC-1α的表達(dá)和翻譯后修飾(包括乙酰化和磷酸化)。有證據(jù)表明，在1型或2型糖尿病小鼠模型的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中，過量的葡萄糖通量會降低AMP/ATP和NAD+/NADH比值，抑制SIRT和AMPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起PGC-1α的失活導(dǎo)致線粒體生物發(fā)生受損，出現(xiàn)周圍神經(jīng)脫髓鞘和軸突變性[35-36]。此外，PGC-1α基因敲除加重了鏈脲佐菌素造成的1型糖尿病神經(jīng)病變[37]，而代謝型谷氨酸受體2/3激動劑等藥物能夠通過上調(diào)背根神經(jīng)節(jié)中的SIRT1、PGC-1α和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A水平改善糖尿病神經(jīng)病變[38]。但目前有關(guān)施萬細(xì)胞中的線粒體生物發(fā)生在DPN中的作用研究較少。有研究發(fā)現(xiàn)，與神經(jīng)元一致，高血糖培養(yǎng)同樣可以引起施萬細(xì)胞中的AMPK活性下調(diào)[39]；還有研究通過突變施萬細(xì)胞中NAD+生物合成的限速酶造成NAD+耗竭，誘發(fā)了施萬細(xì)胞的分化障礙和成熟缺陷，出現(xiàn)與DPN病理改變極為類似的脫髓鞘性周圍神經(jīng)病變[40]。因此，以AMPK-SIRT-PGC-1α軸為治療靶點(diǎn)改善施萬細(xì)胞線粒體生物發(fā)生可能成為DPN有潛力的治療方法。

3.5線粒體動力學(xué)改變 線粒體是具有融合和分裂能力的動態(tài)細(xì)胞器，可以根據(jù)機(jī)體不同的能量代謝需求調(diào)控線粒體的形態(tài)、數(shù)量和分布，這種動力學(xué)改變是線粒體質(zhì)量控制的關(guān)鍵。線粒體通過分裂和融合可以促進(jìn)新線粒體形成，修復(fù)有缺陷的線粒體DNA，并將線粒體重新分布到高能量需求部位[41]。糖脂代謝、能量產(chǎn)生、鈣信號、ROS的產(chǎn)生均影響分裂和融合的平衡，相反，線粒體動力學(xué)受損，即過度碎裂/伸長會導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)能效率下降，引起各種神經(jīng)退行性疾病[42]。分裂和融合均依賴鳥苷三磷酸酶的活性，其中分裂主要受動力相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein 1，Drp1)和線粒體分裂蛋白1的調(diào)控，融合涉及線粒體融合蛋白1、線粒體融合蛋白2、視神經(jīng)萎縮蛋白1等[43]。線粒體分裂過多和融合減少是許多疾病的早期事件，抑制分裂或促進(jìn)融合均可以防止細(xì)胞進(jìn)一步損害。研究表明，高血糖暴露可以刺激背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的線粒體分裂，最初Drp1上調(diào)引起的分裂是保護(hù)性的，有利于提高細(xì)胞的代謝能力和適應(yīng)性，然而長期的葡萄糖暴露會啟動線粒體的促凋亡分裂，Drp1會招募促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白并與之形成Drp1/Bcl-2相關(guān)X蛋白復(fù)合體，破壞線粒體膜的完整性和通透性導(dǎo)致線粒體凋亡[44]。盡管施萬細(xì)胞線粒體動力學(xué)在DPN發(fā)病中的作用尚不明確，但其重要性在遺傳性運(yùn)動感覺周圍神經(jīng)病中已得到證實(shí)。有研究表明，施萬細(xì)胞中與線粒體分裂有關(guān)的神經(jīng)節(jié)苷脂誘導(dǎo)分化相關(guān)蛋白1的突變與脫髓鞘型遺傳性運(yùn)動感覺周圍神經(jīng)病密切相關(guān)[42]；而另一項研究采用多光子顯微鏡延時成像技術(shù)在活體小鼠中發(fā)現(xiàn)，施萬細(xì)胞中視神經(jīng)萎縮蛋白1的基因突變會引起線粒體融合缺陷，引發(fā)脫髓鞘和軸突變性[45]。說明施萬細(xì)胞線粒體對神經(jīng)元和軸突存活至關(guān)重要，可作為獨(dú)立因素引起周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。然而，施萬細(xì)胞線粒體動力學(xué)在糖尿病中的改變及與DPN的潛在關(guān)系尚待進(jìn)一步研究和探討。

3.6線粒體自噬受損 線粒體自噬是指受損或功能障礙的線粒體被細(xì)胞自噬體系靶向吞噬并被溶酶體降解的過程，是線粒體進(jìn)行質(zhì)量控制維持細(xì)胞存活的最后一道防線，一旦其受損便會啟動細(xì)胞死亡信號。線粒體自噬和線粒體氧化應(yīng)激加劇與生物發(fā)生受損密切相關(guān)，主要由PETN誘導(dǎo)假定激酶1/Parkin、Bcl-2/腺病毒E1B相互作用蛋白3/NIX和線粒體FUN14結(jié)構(gòu)域包含蛋白1三條通路介導(dǎo)，進(jìn)一步與泛素和自噬相關(guān)蛋白微管相關(guān)蛋白1輕鏈3直接相互作用，介導(dǎo)線粒體清除。在糖尿病db/db小鼠模型的心肌、視網(wǎng)膜和腎臟中均存在線粒體自噬受損，且在高糖培養(yǎng)的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)存在繼發(fā)于氧化應(yīng)激損害的自噬能力減弱，即PETN誘導(dǎo)假定激酶1/Parkin受到抑制、Bcl-2/腺病毒E1B相互作用蛋白3的表達(dá)減少、異常線粒體聚集等，最終造成細(xì)胞凋亡[46-48]；而采用線粒體靶向抗氧化劑mitoQ、mitoTEMPO等藥物減少線粒體ROS可以恢復(fù)線粒體自噬能力，部分逆轉(zhuǎn)高血糖造成的線粒體損害[49-50]。盡管目前針對糖尿病神經(jīng)病變中線粒體自噬的研究十分有限，但有研究發(fā)現(xiàn)DPN小鼠的周圍神經(jīng)和高糖培養(yǎng)的施萬細(xì)胞中均存在細(xì)胞自噬能力下降，而采用藥物增強(qiáng)自噬可改善DPN并減少施萬細(xì)胞凋亡[39,51]。另外，脫髓鞘性神經(jīng)病變的發(fā)展與髓鞘碎片的清除效率有關(guān)，施萬細(xì)胞自噬能力下降會使受損髓鞘的碎片不能及時清除，延遲神經(jīng)修復(fù)和再生；而采用神經(jīng)生長因子提高施萬細(xì)胞的自噬能力會加速周圍神經(jīng)的損傷后修復(fù)[26,52]。鑒于施萬細(xì)胞線粒體在軸突維持中的重要作用及高血糖對自噬的抑制作用，線粒體自噬作為一種靶向受損細(xì)胞器的精準(zhǔn)自噬形式，可能成為治療DPN的又一個潛在靶點(diǎn)。

4 小 結(jié)

由于線粒體是維持細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，線粒體功能障礙可能通過多種機(jī)制導(dǎo)致代謝性疾病和神經(jīng)退行性病變的發(fā)生。在疾病狀態(tài)下，代謝紊亂、氧化應(yīng)激和鈣超載是導(dǎo)致線粒體產(chǎn)能效率下降、出現(xiàn)功能障礙的起因，而線粒體生物發(fā)生和動力學(xué)等質(zhì)控體系的失衡進(jìn)一步推進(jìn)了線粒體損害，受損線粒體經(jīng)線粒體自噬被移除和替換是保全正常線粒體數(shù)量的最后一道防線，一旦線粒體自噬潰敗，便會發(fā)生細(xì)胞死亡。盡管施萬細(xì)胞對維持軸突生存的重要性受到越來越多的關(guān)注，但在DPN中施萬細(xì)胞線粒體受損的具體機(jī)制尚未得到充分研究。因此，進(jìn)一步探討施萬細(xì)胞線粒體功能障礙及其內(nèi)在機(jī)制將為明確DPN的致病機(jī)制提供更多依據(jù)。