點陣CO2激光治療女性壓力性尿失禁的研究進展

鄧 露，李佳怡

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院泌尿科，上海 200127

壓力性尿失禁（stress urinary incontinence，SUI）是由于噴嚏、咳嗽、大笑或運動等導致腹壓增高時出現的不自主的尿液自尿道口漏出。其對患者生活質量的影響可表現在身體、精神、社會和性生活等各個方面［1］。研究［2］顯示，中國女性SUI 的患病率為18.9%，其中50～59 歲年齡段的患病率最高（達28.0%）。因此，尋求SUI的有效治療方法對改善患者身心健康和維持正常社交具有雙重重要的意義。

國際通用診療指南，將治療方法劃分為一線、二線、三線和其他治療，其依據為治療可能的獲益、治療的侵入性以及治療中潛在不良反應的持續時間、嚴重性和可逆性，而非基于治療相關研究的數量或證據強度［3］。歐洲泌尿外科協會推薦優先嘗試非手術療法，以盡可能減少對人體的損害［4］。目前，SUI的治療方法主要包括：一線行為治療即盆底肌訓練，適用于輕中度SUI患者，對人體無侵入性，但需患者投入大量的時間和精力（如堅持定期到醫院隨訪等）才能獲得最佳療效；二線藥物治療即選擇性α1 腎上腺素受體激動劑、陰道局部雌激素等，可改善患者的漏尿癥狀，但可能存在藥物不良反應，且停藥后癥狀易復發；三線手術治療，對大多數中重度SUI患者具有長期、確定的療效，但手術具有一定的侵入性且存在并發癥風險。基于上述療法存在的局限性，臨床上迫切需要一種侵入性小且對時間、精力需求均較少的治療方式。

2011 年，GASPAR 等［5］首 次 證 明 經 陰 道 點 陣CO2激光治療可顯著改善絕經期泌尿生殖系統綜合征（genitourinary syndrome of menopause，GSM） 的臨床癥狀（通過性健康問卷評估），并能夠顯著復原萎縮的陰道黏膜組織。此后，有關點陣CO2激光治療GSM 相關癥狀的療效被廣泛報道，如可改善陰道干燥、治療反復感染和尿失禁等［6-9］。近年來，點陣CO2激光應用于治療女性SUI 的研究不斷深入，本文就該領域的研究進展進行綜述。

1 點陣CO2激光簡介及治療SUI的作用機制

點陣CO2激光是以點陣的方式、輸出波長為10 600 nm 的超脈沖激光。2004 年，美國哈佛大學激光學家MANSTEIN 等［10］針對點陣式光熱分解作用（fractional photothermolysis）進行首次系統性報道，即當點陣激光照射皮膚時，組織中的水分可吸收激光的能量發生汽化，形成多個柱形結構的微觀熱損傷區（microscopic thermal zone，MTZ），而在每個MTZ 周圍，其正常的組織細胞及血管均能快速促進MTZ 彈力纖維和膠原蛋白的增生，增加該區域組織的厚度及彈性。目前，點陣CO2激光在皮膚美容、瘢痕治療等領域已得到廣泛應用［11］。

研究［12-13］證實，經點陣CO2激光照射后，皮膚的表皮和真皮組織由于吸收了激光光能產生的超生理水平熱量，可誘導熱休克反應的發生及熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）的過度表達（特別是HSP47），引發細胞代謝的迅速改變，并選擇性誘導被照射區域細胞表面受體的表達，繼而誘導產生多種生長因子、炎癥因子。這些因子均與炎癥和纖維化過程中膠原蛋白和細胞外基質的產生密切相關，能夠刺激萎縮陰道的新陳代謝和營養恢復［14-15］。SALVATORE 等［14］還發現，經點陣CO2激光照射后的萎縮陰道黏膜內可見較多成纖維細胞，且被致密的膠原纖維束包圍，活化的成纖維細胞內有豐富的粗面內質網且內質網的外表面附著許多核糖體，繼而證明膠原蛋白、彈性蛋白合成旺盛。此外，照射后的萎縮陰道黏膜還出現了新生血管、新生膠原纖維，膠原纖維小梁結構也有所恢復［14，16-17］。GONZáLEZ ISAZA等［18］取點陣CO2激光治療SUI后6周和6個月時的陰道黏膜樣本，分別與治療前的樣本作組織學比較；結果顯示，治療后陰道鱗狀黏膜上皮有顯著增厚，結締組織出現較多乳突狀突起且已突入上皮層，結締組織內血管亦有所增多。以上研究結果表明，經陰道點陣CO2激光治療可能通過產生可控的熱損傷引發損傷后再修復反應，使膠原蛋白纖維再生、重塑，增加陰道前壁的厚度和彈性，改善陰道前壁對尿道的支撐功能，從而提高尿道的穩定性，以緩解SUI 癥狀［14-15，19］。然而，由于SUI的發病機制復雜且尚未被完全闡明［20］，目前的研究進展仍不能完全解釋點陣CO2激光治療SUI的精準作用機制。

2 點陣CO2激光治療SUI的臨床研究進展

2.1 點陣CO2激光治療SUI女性的有效性

目前，多數臨床研究僅以輕中度SUI女性患者為研究對象。評價SUI嚴重程度的方法主要包括：①客觀檢查，即1 h 尿墊試驗，漏尿量≤1 mL 為輕度、>1 mL 且<10 mL 為中度、≥10 mL 且<50 mL 為重度、≥50 mL 為極重度。②問卷調查，主要包括國際尿失禁問卷簡表（International Consultation on Incontinence Questionnaire-Short Form，ICIQ-SF）評分和Sandvik嚴重度指數。其中，ICIQ-SF 評分以1～5 分為輕度、6～12分為中度、13～18分為重度、19～21分為極重度，Sandvik 嚴重度指數以1～2 為輕度、3～6 為中度、8～9為重度、12 為極重度［21-23］。輕中度SUI 的主要治療模式為：受試者每間隔4～6 周進行1 次治療，全程共接受3 次；其治療結果的判定多為，將SUI 嚴重程度降級或無漏尿定義為“有效”。

李惠珍等［21］采用點陣CO2激光對30 例輕中度SUI 女性患者進行治療，結果發現其術后1 個月的治療有效率達46.7% （14/30），術后6 個月達86.7%（26/30）。ZHANG 等［15］采用同樣的療法對33 例輕中度SUI 女性患者進行分析后發現，其術后3 個月的治療有效率為69.7% （23/33），術后6 個月為93.9%（31/33）。BEHNIA-WILLISON 等［24］采用澳大利亞盆底自適問卷（Australian Pelvic Floor Questionnaire，APFQ），比較58例SUI女性患者在治療前后的SUI相關癥狀得分；結果顯示，80%的參與者在第3 次激光治療后3 個月時的癥狀均有所改善（P≤0.01），75%的參與者在激光治療開始后12～24 個月時的癥狀較治療前仍維持改善（P≤0.01）。

然而，DABAJA 等［25］研究發現，開始點陣CO2激光治療后1～3個月，患者ICIQ-SF評分有明顯改善，尿墊使用量亦有明顯下降（P<0.01），而治療后6 個月又恢復到了基線水平；同時，該研究還獲得了一個令人鼓舞的發現，即有80%的參與者要求進行后續治療，理由為生活質量有顯著改善且僅有輕微、短暫的不良反應。ALCALAY 等［22］在一項前瞻性多中心的臨床隊列研究中，利用1 h 尿墊試驗、盆底功能障礙問卷表20 （Pelvic Floor Distress Inventory-short form 20，PFDI-20）和盆底障礙生活質量影響簡易問卷（Pelvic Floor Impact on Quality of Life-7，PFIQ-7），在開始治療后12 個月的隨訪期內觀察到患者的SUI 癥狀改善（P<0.05），所有主、客觀評價指標在隨訪6個月時達到最佳水平，而在隨訪6～12個月期間SUI 的評價指標有向基線水平回歸的趨勢；NALEWCZYNSKA 等［26］的研究也得到了類似的結論。GONZáLEZ ISAZA等［18］對161例SUI女性患者進行點陣CO2激光治療，治療間隔時間為4～6 周，共計治療4次，隨后患者在12、24、36個月時分別接受1 次鞏固治療。結果發現，患者在開始治療后12、24和36 個月這3 個時間點的ICIQ-SF 評分和1 h 尿墊試驗結果相比于治療前均有顯著改善（P<0.01），且這種改善持續了36 個月而無需任何進一步的干預；患者在這3 個時間點的1 h 尿墊試驗結果間差異無統計學意義，但后2 個時間點的ICIQ-SF 評分均較前1 次顯著增加（P<0.01）。從上述臨床試驗結果來看，點陣CO2激光可改善患者的SUI 癥狀，但療效及其持續時間略有不同，這可能與不同臨床試驗采取的能量參數、治療流程、納入標準的不同有關，因此激光治療后的長期療效還有待更深入的探索。

此外，蔣文勝等［27］開展的隨機對照臨床研究進一步證實了點陣CO2激光治療SUI 女性的有效性。該研究選取76 例輕中度SUI 女性患者為受試者，隨機將其分為觀察組和對照組；對照組行盆底肌訓練，觀察組則在對照組的基礎上行點陣CO2激光治療。結果顯示，經分別治療后，觀察組患者的Ⅰ型與Ⅱ型肌纖維肌力均顯著高于對照組，從而證明點陣CO2激光具有增強盆底肌強度的作用；且對其他SUI相關評估指標的分析結果也表明，盆底肌訓練聯合點陣CO2激光治療能夠更有效地改善SUI患者的漏尿癥狀，提高患者生活質量，具有良好的臨床療效。有趣的是，該項研究在點陣CO2激光治療SUI 領域首次證明了該療法對盆底肌強度的改善作用，其具體作用機制尚需進一步分析。

PALACIOS 等［28］納入25 例包括中度、重度、極重度SUI 和混合性尿失禁的女性患者，經點陣CO2激光治療后采用ICIQ-SF 評分和Sandvik 嚴重度指數對其SUI癥狀進行評估；隨訪發現，對于重度、極重度SUI 患者而言，在接受前2 次激光治療后，癥狀均較前1 次發生顯著改善，在接受第3 次治療后癥狀與第2 次間差異無統計學意義。從該結果可以看出，盡管點陣CO2激光治療不能完全治愈嚴重的SUI，但可在一定程度上緩解SUI癥狀。因此，該療法將會為不愿接受手術或存在合并癥暫不能行手術治療的SUI女性患者提供了另一種選擇。

2.2 點陣CO2激光治療SUI女性的安全性

采用點陣CO2激光治療SUI 時，或可發生如下不良反應事件，包括短暫發熱（1/64［26］）、短期陰道分泌物增多（20/59［22］，22/64［26］）、短期陰道刺激性不適（6/59［22］，1/64［26］）、真菌性陰道炎（2/30［21］，3/58［22］，2/25［24］）、尿路感染（2/58［24］）、生殖器皰疹復發（1/58［24］）、尿頻尿急（2/30［21］）等。但上述不良事件發生后均可在短期內自行緩解，或經藥物干預后治愈。目前，雖然有關點陣CO2激光治療的不良反應事件鮮有報道，但針對其治療的安全性尚需進行大型的、長期的、隨機對照臨床研究加以證實。

2.3 點陣CO2激光治療SUI女性的局限性

截至目前，在最大型、最長期的評估點陣CO2激光療法有效性的隨機雙盲對照研究中，點陣CO2激光治療的主、客觀評價指標分析及組織學證據觀察方面均未得到有統計學差異的結果［29］。因此，有專家指出，在出現高質量的證據來支持經陰道點陣CO2激光治療GSM 的有效性和安全性之前，該療法僅限于臨床試驗［30］。

基于激光療法在治療GSM、尿失禁、性功能障礙或陰道年輕化的安全性和有效性方面均存在循證學證據不足的情況，美國食品藥品監督管理局于2018年7月30日發出警示聲明，提出尚未批準激光治療用于這些領域。但國內《絕經生殖泌尿綜合征臨床診療專家共識》［31］認為，由于近年來采用激光治療GSM的短期效果較為明顯，可考慮將CO2點陣激光作為SUI 治療的選擇之一，但尚無大樣本、長期療效的數據加以支持；而對于重度SUI 及激光治療無效的患者，該共識則建議其考慮行手術治療。

需要注意的是，既往臨床研究對于納入人群的排除標準普遍包括合并盆底器官脫垂量化（Pelvic Organ Prolapse Quantitation，POP-Q）分期達到Ⅱ度及以上、患有惡性腫瘤、已知宮頸發育不良、嚴重或復發性尿路感染、未被明確診斷的子宮異常出血，因此有上述合并癥的患者不適用該療法；同時，既往有盆底手術史者需慎用該療法。

3 總結與展望

總體而言，點陣CO2激光治療可提高尿道的穩定性，緩解SUI癥狀，但具體作用機制尚不明確；且該療法對輕中度女性SUI患者短期內安全有效，而長期療效與安全性的研究數據尚不足，因此能否應用于治療SUI女性還需更高水平的臨床證據進行支持。與此同時，點陣CO2激光治療與一線行為治療相比，可顯著減少患者時間和精力的投入，從而增加患者的依從性；與二線藥物治療相比，該療法為局部作用，對其全身尤其是心血管系統影響較小；與三線手術治療相比，該療法不具侵入性，局麻下即可完成，不良反應事件的發生率極低，即使發生也較易治療。因此，在確保安全性和有效性的前提下，點陣CO2激光療法的發展或將對未來的SUI治療策略產生影響。

目前，有關點陣CO2激光治療SUI 的臨床研究多存在樣本量小、隨訪時間短、未設置對照組、未保證隨機化等不足。未來，該領域的相關研究不僅需要開展更多、更深入的設計良好的隨機對照臨床試驗，分析并驗證該療法的安全性和有效性，還需要探索對該療法的改進措施，如針對不同患者的實際情況（年齡、SUI 癥狀的嚴重程度、泌尿生殖道的萎縮程度等）制定個性化的激光治療方案，從而在保證安全性的前提下，提高點陣CO2激光的療效。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻/Authors'Contributions

鄧露負責論文初稿的寫作；鄧露、李佳怡參與了論文的設計和修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The manuscript was written by DENG Lu.The manuscript was drafted and revised by DENG Lu and LI Jiayi. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2021-01-17

·Accepted：2022-05-13

·Published online：2022-05-28