可手術切除的局部進展期非小細胞肺癌患者新輔助治療研究進展

楊森，謝頌平，黃杰

肺癌是全球范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌患者總數的80%～85%，且確診時約1/3的患者處于局部進展期（Ⅲ期）［1］。其中ⅢA期NSCLC患者生存率很低，僅約55%的患者可以存活24個月以上，其5年生存率僅為36%［2-3］。研究表明，NSCLC患者治療效果達到病理完全反應（complete pathologic response，CPR）者比例很低（約為5%），而達到主要病理反應（major pathologic response，MPR）（定義為殘存腫瘤≤10%）被建議作為NSCLC患者的替代終點［4-5］，故尋找改善局部進展期NSCLC患者預后的治療方案已成為目前的研究熱點。新輔助治療指惡性腫瘤手術切除前給予化療或放療，近年隨著靶向藥物與免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）的快速發展，新輔助治療又延伸出新輔助靶向治療及新輔助免疫治療。目前，對于局部進展期NSCLC患者建議采取綜合治療方案，包括放化療、靶向治療及免疫治療等，其目的是可以在低風險情況下進行手術以完全切除病灶，進而達到更好的治療效果［6］。本文主要綜述了可手術切除的局部進展期NSCLC患者新輔助治療進展，以提高臨床醫生對肺癌新輔助治療的認識。

1 新輔助治療的概念及目的

20世紀，FREI［7］提出新輔助治療方案，指在惡性腫瘤手術切除前給予化療或放療，其主要目的如下：（1）消除可能存在的微轉移病灶；（2）與術后新輔助治療相比，術前新輔助治療患者完成計劃劑量藥物治療的占比增加；（3）術前新輔助治療后病灶大小及消退情況可評估治療反應；（4）增加完全切除病灶的概率。NSCLC新輔助治療主要適用于ⅢA期NSCLC患者，特別是ⅢA期伴N2病灶侵犯的NSCLC患者。ⅢA期NSCLC包括N2受累的小腫瘤（T1～T2）、N1受累的大腫瘤（T3～T4）和T4N0。對于肺上溝可切除腫瘤（T3N0～1）的NSCLC患者，非小細胞肺癌專家委員會也建議術前同步放化療［8］，因其常累及臂叢、椎體或鎖骨下血管，新輔助治療可以提高其手術完全切除的概率。

2 新輔助治療的早期研究

2.1 新輔助化療治療NSCLC患者的生存獲益 MARTINI等［9］對136例病理組織學檢查證實為ⅢA（N2）期NSCLC患者進行2～3個周期的絲裂霉素+長春地辛或長春堿+順鉑方案化療后再行手術治療，結果顯示，治療后所有患者中位無進展生存期（progression free survival，PFS）為19個月，其中對化療有MPR的患者（占77%）3年生存率高于對化療無MPR的患者（占23%）（34%比7%，P＜0.05）；對化療有CPR的患者（占10%）3年生存率為71%、5年生存率為61%，表明對化療有應答的ⅢA（N2）期NSCLC患者生存期較長。

1994年，兩項經典的隨機對照研究比較了新輔助化療后手術和單純手術治療ⅢA期NSCLC患者的臨床效果。ROSELL等［10］將60例ⅢA期NSCLC患者隨機分為單純手術組和新輔助化療組（接受絲裂霉素/異環磷酰胺/順鉑化療后再行手術治療），兩組患者術后均接受輔助放療，結果顯示，新輔助化療組患者中位總生存期（overall survival，OS）和中位PFS均長于單純手術組（中位OS：26個月比8個月，P＜0.001；中位PFS：20個月比5個月，P=0.001）。ROTH等［11］將60例ⅢA期NSCLC患者隨機分為單純手術組和新輔助化療組（接受環磷酰胺/依托泊苷/順鉑化療后再行手術治療，其中化療后腫瘤消退患者術后額外接受3個周期輔助化療），結果顯示，單純手術組患者中位OS為11個月，短于新輔助化療組患者的64個月（P＜0.05）；新輔助化療組患者2、3年生存率分別為60%和56%，單純手術組患者分別為25%和15%，表明術前新輔助化療后手術較傳統單純手術治療ⅢA期NSCLC患者的生存獲益明顯。

2014年，一項包括15項NSCLC患者術前新輔助化療的隨機對照試驗（包括2 385例患者）的Meta分析結果顯示，新輔助化療較單純手術可使NSCLC患者死亡風險降低13%，無論化療方案如何（大多數為鉑類化療方案），可切除的ⅠB期～ⅢA期NSCLC患者5年絕對生存率提高了5%（由40%提高至45%）［12］。

2.2 新輔助化療治療NSCLC患者生存獲益的原因 研究發現，NSCLC患者生存獲益的原因可能為新輔助治療后其腫瘤病理分期降級，特別是淋巴結病灶消退。BUENO等［13］對103例ⅢA（N2）期NSCLC患者進行回顧性分析，術前治療包括鉑類化療（76例）、放療（18例）或放化療（9例），其中29例患者淋巴結病灶分期由N2期降至N0期，5年生存率為35.8%（中位OS為21.3個月），表明術前新輔助治療和手術根除淋巴結病灶可以改善ⅢA（N2）期NSCLC患者PFS，支持新輔助化療后淋巴結病灶分期降級的NSCLC患者行手術切除；但新輔助化療后淋巴結病灶分期未降級的ⅢA（N2）期NSCLC患者并不能從手術切除中獲益。SUGARBAKER等［14］研究對63例ⅢA（N2）期NSCLC患者新輔助治療后開胸探查，結果顯示，23例淋巴結病灶分期降級的患者手術完全切除原發病灶及淋巴結病灶，其中位OS為20.9個月；17例淋巴結病灶分期未降級的患者中位OS為8.5個月。因此，可手術切除的局部進展期NSCLC患者術前新輔助化療的主要目的是消除淋巴結病灶。

2.3 新輔助化療能更好地完成預定計劃 NATCH試驗［15］表明，更多的NSCLC患者能夠接受術前輔助治療而不是術后輔助治療。PIGNON等［16］進行的Meta分析結果顯示，術后化療組中33%的患者未按照計劃接受化療方案，這反映了向術后患者推行輔助化療的難度。

2.4 存在的問題 雖然新輔助化療效果得到一致認可，但也存在很多問題，如藥物毒副作用大，化療后組織細胞破壞過多導致手術難度增加。盡管術前輔助化療的耐受性、全劑量和全周期化療水平較高，但與術后輔助化療相比，在接受完全手術切除的部分ⅢA期NSCLC患者中新輔助化療并未使其獲得更好的PFS或OS［17］。此外，一項來自韓國的研究回顧了186名ⅢA-N2期NSCLC患者接受新輔助化療后的手術切除結果，發現雙葉切除和全肺切除患者30 d內死亡率（分別為8.7%、7.1%）高于單肺葉切除患者（1.5%）（P＜0.05）［18］。截至目前，還未發現有前瞻性、隨機臨床試驗分析新輔助化療后手術患者死亡率和全肺切除之間的關系。但如果新輔助化療無效，則NSCLC患者病情可能進行性發展而無法手術［19］。因此，對于新輔助化療后手術時機、手術入路、手術范圍的選擇同樣值得深思，即使治療后病灶消退，也應謹慎考慮手術切除范圍。

3 新輔助靶向治療

與細胞毒性化療相比，靶向分子治療毒性更低，其可以針對性識別已知的突變腫瘤細胞，通過阻斷突變蛋白或生化途徑而抑制、靶向破壞腫瘤細胞，進而延長NSCLC患者的PFS。目前已知的NSCLC主要突變靶點有EGFR、ALK、ROS1、NTRK等。

3.1 EGFR突變靶向藥物 據報道，美國NSCLC患者EGFR突變率為10%，東亞地區NSCLC患者EGFR突變率高達35%［20-21］。一項前瞻性單臂Ⅱ期研究（NCT01217619）［22］對19例ⅢA（N2）期且伴有EGFR突變的NSCLC患者術前連續56 d給予厄洛替尼治療，主要終點事件是根治性切除率，結果顯示，14例患者接受手術治療，其根治性切除率為68.4%，病理分期降級率為21.1%，客觀有效率（objective response rate，ORR）為42.1%，中位PFS為10.3個月。

一項多中心Ⅱ期隨機對照試驗（EMERGING-CTONG 1103）［23］將72例ⅢA-N2期伴EGFR突變的NSCLC患者隨機分配到靶向組（37例，接受厄洛替尼連續治療42 d）和化療組（35例，其中1例患者退出研究，其他患者接受吉西他濱+順鉑治療2個周期），之后兩組分別有31、24例患者接受手術治療，結果顯示，靶向組和化療組完全切除率分別為73%和63%，ORR分別為54.1%和34.3%；兩組均未發現達到CPR患者；靶向組和化療組達到MPR者占比分別為9.7%和0；靶向組中位PFS（21.5個月）長于化療組（11.4個月）（P＜0.05）；靶向組無3～4級藥物相關不良反應，但化療組為29.4%。

上述兩項研究表明，與化療相比，術前進行靶向治療的ⅢA（N2）期伴EGFR突變的NSCLC患者有更長的PFS和OS及更低的藥物相關不良反應發生風險。

3.2 ALK突變靶向藥物 ALK是NSCLC的另一個重要驅動基因，其突變率為3%～7%［24］。ALK抑制劑可有效改善ALK陽性晚期NSCLC患者的預后，但作為新輔助治療措施尚缺乏高水平的證據支持。ZHANG等［25］回顧性分析ALK抑制劑治療ALK陽性局部晚期NSCLC患者的效果，結果顯示，11例接受克唑替尼治療后，10例患者腫瘤完全切除，達到PCR者2例，淋巴結病理分期降級3例；術后6例患者疾病復發，其中5例將克唑替尼作為一線治療藥物并取得長時間的疾病緩解。雖然上述研究的樣本量很小，但結果仍表明克唑替尼治療ALK陽性局部晚期NSCLC患者是有效的。

目前，可手術切除的局部進展期NSCLC患者新輔助靶向治療仍面臨許多需要探索的問題：（1）盡管靶向治療的應答率很高，但多數NSCLC患者治療9～13個月后會出現疾病進展［26］，最終對靶向藥物產生耐藥性［27-28］；（2）對于靶向治療過程中疾病進展者，術前靶向治療周期并不一致，且最佳手術時機、術后輔助治療模式及復發問題仍需要進一步研究。

4 新輔助免疫治療

傳統化療或靶向治療旨在殺傷快速分裂的癌細胞；但免疫療法旨在激發免疫系統并將癌細胞識別為外來靶點，具體過程為利用特異性結合免疫檢查點，如程序性凋亡受體1（programmed death 1，PD-1）、程序性凋亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）、B/T淋巴細胞衰減因子、T細胞活化的含V區的免疫球蛋白抑制物、TIM-3等，從而破壞T細胞與抗原呈遞細胞之間的抑制性信號通路，解除腫瘤細胞免疫逃逸機制，進而有效殺傷腫瘤細胞［29］。治療的基本方法為新輔助免疫治療聯合/不聯合化療后手術治療。

4.1 免疫單藥治療 FORDE等［30］研究首次探討了新輔助免疫療法治療NSCLC的有效性及安全性，該研究針對21例未治療且可行手術切除的Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者給予PD-1抑制劑納武單抗治療，之后行手術治療，結果顯示，21例患者中20例腫瘤完全切除，其中45%的患者獲得MPR、15%的患者獲得CPR。隨訪期間，接受根治性手術治療的20例患者在18個月內復發率為73%，總生存率為95%。MPR與治療前腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB）相關，但其與PD-L1表達無關。盡管該研究是一項小樣本量研究，但治療過程中未出現因免疫治療導致的手術延遲，與藥物相關不良反應發生率雖為23%，但僅5%的患者為3～4級藥物相關不良反應，且該研究為肺癌的新輔助免疫治療開創了先例。

4.2 免疫藥物聯合治療 NEOSTAR試驗［31］是另外一項新輔助免疫治療NSCLC患者的Ⅱ期試驗，旨在比較PD-1抑制劑納武單抗聯合CTLA-4抑制劑Ipilimumab對可手術切除NSCLC患者的治療效果，以MPR為主要終點，其中23例患者單獨接受納武單抗治療（單一組），21例患者接受納武單抗+Ipilimumab治療（聯合組），結果顯示，單一組和聯合組患者中達到MPR者占比分別為22%與38%；在37例行手術治療的患者中，納武單抗和納武單抗+Ipilimumab產生的MPR率分別為24%和50%，CPR率分別為10%和38%，ORR分別為22%和19%，3～5級藥物相關不良反應發生率分別為13%和10%；且PD-L1表達水平與ORR、MPR率呈正相關，納武單抗+Ipilimumab未增加患者圍術期死亡率，表明納武單抗和Ipilimumab聯合免疫治療較單用納武單抗治療NSCLC患者的效果更好，但需要注意的是免疫藥物聯合治療的藥物相關不良反應可能會導致患者手術延期。

4.3 免疫治療聯合化療 NADIM研究［32］是首個采用納武單抗聯合紫杉醇、卡鉑輔助治療行手術切除的ⅢA期NSCLC患者的臨床研究，結果顯示，46例患者中41例接受手術治療并實現腫瘤完全切除，根據RECIST 1.1標準，46例患者中35例（76%）整體緩解（overall response，OR）、2例（4%）完全緩解（complete response，CR）、33例（72%）部分緩解（partial response，PR）、11例（24%）病情穩定（stable disease，SD）；41例腫瘤完全切除患者中MPR率為83% ，CPR率為63%，隨訪中位時間為24.0個月，其中35例患者無疾病進展；46例患者中43例（93%）發生藥物相關不良反應，其中14例（30%）發生3級及以上藥物相關不良反應；無一例患者發生手術延遲或死亡。在目前術前新輔助治療相關研究中，NADIM研究［32］報道的NSCLC患者MPR率及CPR率最高，表明免疫治療聯合化療治療NSCLC患者有效。

SHU等［33］采用PD-L1抑制劑阿特珠單抗聯合紫杉醇、卡鉑治療ⅠB～ⅢA期NSCLC患者，其中77%（23/30）的患者為ⅢA期NSCLC患者，97%（29/30）的患者治療后行手術，87%（26/30）的患者完全切除病灶，57%（17/30）的患者達到MPR；最常見的3～4級藥物相關不良反應是中性粒細胞減少（50%）、轉氨酶升高（14%）和血小板減少（7%），嚴重藥物相關不良反應為3級發熱性中性粒細胞減少（1例）、4級高血糖（1例）、2級支氣管肺出血（1例），無治療相關死亡。上述研究表明，PD-L1抑制劑阿特珠單抗聯合紫杉醇、卡鉑是行手術切除的NSCLC患者的潛在新輔助治療方案，有很高比例的患者達到MPR，相關毒副作用可控，且不影響手術。

既往研究顯示，免疫治療可以導致死亡腫瘤細胞釋放新抗原，進而刺激腫瘤新抗原特異性T細胞的啟動和擴張［34］，從而殺滅更多的腫瘤細胞。而順鉑可以有效增加腫瘤細胞和微環境中免疫細胞PD-L1的表達水平［35］，因此，順鉑可以協同PD-1/PD-L1抑制劑以提高NSCLC患者的臨床療效。

4.4 過繼細胞免疫療法 T細胞是特異性結合免疫檢查點阻斷免疫反應的關鍵因素，故在ICI領域之外還存在另一種免疫療法，即過繼細胞免疫療法［36-37］。過繼細胞免疫療法是一種新的方法，其可以提供有效的T細胞——嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T），直接靶向腫瘤細胞，而不考慮腫瘤類型［38］。與ICI相比，過繼細胞免疫療法可能對腫瘤細胞產生更廣泛的影響，但目前還未開展NSCLC患者術前進行過繼細胞免疫療法的相關研究。

與靶向治療類似，免疫治療也面臨很多挑戰，包括治療后的超進展［39-40］、免疫治療相關毒副作用［41-42］和免疫治療的原發性或適應性耐藥［43］等。各種脫靶效應是導致毒副作用增加、療效降低的主要原因之一，其在帶有腫瘤驅動基因的NSCLC中（包括EGFR突變、ALK突變）會造成PD-1通路阻斷的低應答率［44-45］，此外，兩種基因共突變如KRSAS和STK11突變會造成免疫治療效果不佳［46］。

5 小結及展望

術前新輔助治療可手術切除的局部進展期NSCLC患者雖取得較為滿意的效果，但新輔助靶向治療和新輔助免疫治療尚不成熟，仍存在一些問題：（1）新輔助治療可能延誤外科治療時機，雖然靶向治療和免疫治療相關毒副作用較化療少，但一旦出現嚴重毒性作用，外科手術將被推遲甚至失去手術機會［47］。（2）兩個單獨或多個靶點聯合是否會擴大藥物抗腫瘤活性、克服耐藥、延長生存時間和降低毒副作用尚不清楚，近年越來越多的研究［32-33，48］雖然傾向于免疫治療聯合化療治療NSCLC，但樣本量較少，術后未達到預期隨訪時間，故上述問題仍有待進一步研究證實。（3）目前，關于術前新輔助治療的臨床研究主要針對ⅢA期NSCLC患者［47］，缺乏ⅢB期NSCLC患者的相關研究。（4）對于可手術切除的具有新輔助治療指征的局部進展期NSCLC患者，是否將不同的新輔助治療方案聯用或序貫應用尚需要探討。（5）PD-L1表達被認為是免疫治療的主要預測因子［49］，未來仍需要尋找更多的有效生物標志物或預測因子。

作者貢獻：楊森、謝頌平進行文章的構思與設計；黃杰進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；楊森進行數據收集、整理、分析，結果分析與解釋，負責撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。