改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，優(yōu)化ST段抬高型心肌梗死再灌注治療策略

蔣紅英，程功，馮盼盼，張?bào)K，賈碩，李兆，王依陽，任園園

ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是冠心病最嚴(yán)重的類型之一，是猝死的最常見原因，具有高發(fā)病率、高死亡率和高花費(fèi)的特點(diǎn)［1］。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）可開通閉塞血管，是STEMI的有效治療手段［2］。有研究報(bào)道，急性心肌梗死患者成功行PCI后冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）的發(fā)生率為60%～89%［3］。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)指心外膜動(dòng)脈中由前小動(dòng)脈（直徑為100～500 μm）和微小動(dòng)脈（直徑＜100 μm）共同組成的微循環(huán)系統(tǒng)，其在冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）中不能顯示，當(dāng)其結(jié)構(gòu)、功能或血管外異常時(shí)就會(huì)發(fā)生CMD［4］。發(fā)生CMD的患者常伴有廣泛而嚴(yán)重的心肌損傷，導(dǎo)致院內(nèi)死亡率和惡性心律失常、心肌梗死后心力衰竭等近期并發(fā)癥發(fā)生率［5］升高以及左心室心肌重構(gòu)和功能恢復(fù)等長期預(yù)后變差［6］。且多種因素均可導(dǎo)致CMD，目前無論是通過PCI前給予充分的抗血小板、他汀類藥物強(qiáng)化治療，還是術(shù)中聯(lián)合抗血栓和心臟保護(hù)藥物，臨床結(jié)果仍差強(qiáng)人意。研究顯示，隨著全國綠色通道及胸痛中心的大量建設(shè)，直接PCI的進(jìn)門至球囊擴(kuò)張時(shí)間已大幅度縮短，但患者院內(nèi)病死率并未明顯下降［7］。因此，非常有必要加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)CMD預(yù)防及治療的認(rèn)識(shí)。本文總結(jié)了近年來可以改善CMD的相關(guān)藥物及措施，以期能夠幫助臨床醫(yī)生積極采取針對(duì)性措施來改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，減少CMD的發(fā)生，進(jìn)而優(yōu)化STEMI再灌注治療策略，從而改善患者預(yù)后。

1 CMD的發(fā)生機(jī)制

目前已知的CMD主要發(fā)生機(jī)制包括：（1）缺血性損傷。冠狀動(dòng)脈阻塞90 min后，可誘發(fā)嚴(yán)重毛細(xì)血管損傷、內(nèi)皮細(xì)胞突起、毛細(xì)血管管腔氣泡栓塞及內(nèi)皮細(xì)胞間隙擴(kuò)大至紅細(xì)胞外滲，進(jìn)而導(dǎo)致間質(zhì)性心肌水腫，其壓迫毛細(xì)血管和微動(dòng)脈管腔，可進(jìn)一步減少心肌血流灌注，從而導(dǎo)致CMD［8］。（2）再灌注損傷。當(dāng)缺血時(shí)間＞3 h時(shí)，再灌注可導(dǎo)致微血管損傷，加重、惡化缺血性損傷［9］。再灌注時(shí)，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)中存在大量的中性粒細(xì)胞和血小板，其滲出、聚集到缺血區(qū)，形成微凝塊；而激活的中性粒細(xì)胞、血小板可產(chǎn)生大量縮血管因子和炎性遞質(zhì)，釋放氧自由基和蛋白酶等，從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞，導(dǎo)致CMD和心肌內(nèi)出血［10］。（3）遠(yuǎn)端微血管栓塞。PCI操作中的球囊擴(kuò)張及支架植入可導(dǎo)致大量微血栓或粥樣斑塊碎片及釋放的大量中性粒細(xì)胞脫落至冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，造成微栓塞，從而導(dǎo)致CMD［11］。（4）個(gè)體易感性［12］。女性、高齡、肥胖、糖尿病、合并自身免疫性疾病、抗血小板藥物抵抗、冠狀動(dòng)脈高血栓負(fù)荷病變、迂曲鈣化病變以及PCI期間擴(kuò)張壓力過大、擴(kuò)張時(shí)間過長，均會(huì)導(dǎo)致PCI后CMD［13-14］。

2 CMD的防治策略

2.1 缺血性損傷的防治策略

2.1.1 缺血預(yù)處理 過去30年的研究表明，缺血預(yù)處理具有心臟保護(hù)作用［15-16］。這種心臟保護(hù)干預(yù)是非侵入性的，操作簡單，幾乎沒有成本，且未見明顯不良反應(yīng)。

2.1.2 缺血后處理 TRAVERSE等［17］發(fā)現(xiàn)，給予STEMI患者缺血后處理，其梗死面積并未減小，但CMD發(fā)生率降低，且左心室功能得到了改善。同樣，MEWTON等［18］研究表明，在接受直接PCI的STEMI患者中，缺血后處理可降低CMD發(fā)生率。從而證實(shí)，缺血后處理對(duì)CMD有一定的預(yù)防作用。

2.2 再灌注損傷的防治策略 藥物治療是介入醫(yī)師緊急情況下處理再灌注損傷的應(yīng)急措施，常用藥物包括腺苷、鈣通道阻滯劑、尼可地爾、硝普鈉等。

2.2.1 腺苷 腺苷可激活線粒體ATP敏感性鉀通道，抑制中性粒細(xì)胞聚集、黏附，減少氧自由基形成，具有潛在抗炎、擴(kuò)血管和心肌保護(hù)作用，其機(jī)制可能與其抑制中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的CMD有關(guān)。REOPEN-AMI研究于血栓抽吸術(shù)后經(jīng)抽吸導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予急性心肌梗死患者高劑量腺苷，通過ST段回落幅度（ST segment resolution，STR）評(píng)估療效，結(jié)果顯示，患者CMD改善、梗死面積縮小［19］。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，相較于接受PCI聯(lián)合安慰劑治療的STEMI患者，接受PCI與經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予腺苷治療的STEMI患者的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率更低［20］。但也有研究顯示，腺苷對(duì)于改善心肌灌注、減少M(fèi)ACE并無明顯作用［21］。楊旭［22］研究發(fā)現(xiàn)，腺苷治療PCI期間無復(fù)流患者的療效更佳，能夠改善患者心功能及血流分級(jí)，縮短住院時(shí)間。但目前國內(nèi)應(yīng)用腺苷的研究較少，腺苷能否改善再灌注治療中的微循環(huán)灌注尚有爭議，需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.2.2 鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑（維拉帕米、地爾硫?、尼卡地平）可通過阻滯心肌細(xì)胞膜上的L型通道，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴的微血管舒張而發(fā)揮作用，尤其適用于治療微血管痙攣。WANG等［23］的一項(xiàng)納入8項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示：PCI期間使用地爾硫?或維拉帕米可以增加微循環(huán)灌注，降低CMD發(fā)生率。FISCHELL等［24］研究發(fā)現(xiàn)，尼卡地平在減少旋磨手術(shù)期間血管造影無復(fù)流方面是安全有效的。需要注意的是，鈣通道阻滯劑的使用，尤其是冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射維拉帕米，有時(shí)可導(dǎo)致患者血壓降低和發(fā)生心動(dòng)過緩。因此，在使用此類藥物期間需要監(jiān)測(cè)患者血壓和心率。

2.2.3 尼可地爾 新型ATP敏感型鉀通道開放劑尼可地爾能夠開放鉀通道，擴(kuò)張心外膜下冠狀動(dòng)脈及其微血管，進(jìn)而降低CMD發(fā)生率。PI等［25］的臨床試驗(yàn)表明：急診PCI期間及術(shù)后使用尼可地爾可減少校正的TIMI幀數(shù)（corrected TIMI frame count，CTFC），提高ST段完全回落的比例，使酶峰時(shí)間推進(jìn)至12 h內(nèi)，MACE發(fā)生率降低。一項(xiàng)納入了7項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑，冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予尼可地爾可以改善接受直接PCI的心肌梗死患者的心肌微循環(huán)，但并未發(fā)現(xiàn)患者臨床預(yù)后方面的獲益［26］。鑒于目前相關(guān)研究的局限性，需要進(jìn)一步開展大規(guī)模、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步明確尼可地爾在預(yù)防STEMI患者PCI相關(guān)CMD中的應(yīng)用價(jià)值。

2.2.4 硝普鈉 硝普鈉是一氧化氮（nitric oxide，NO）的直接供體，而NO可通過降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度來舒張冠狀動(dòng)脈微血管。ZHAO等［27］的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在STEMI患者進(jìn)行直接PCI的過程中，冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予硝普鈉治療可以降低CMD及MACE發(fā)生率。YANG等［28］研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射硝普鈉可明顯降低PCI期間無/慢復(fù)流的發(fā)生率。硝普鈉具有擴(kuò)張微動(dòng)脈的作用，且不依賴血管內(nèi)皮細(xì)胞即可激活血管平滑肌細(xì)胞中的鳥苷酸環(huán)化酶，從而增加冠狀動(dòng)脈微循環(huán)血流量，是目前治療圍術(shù)期無復(fù)流的重要藥物之一。

2.2.5 β-受體阻滯劑 來自大型心肌梗死動(dòng)物模型的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，再灌注前靜脈注射選擇性β1-受體阻滯劑美托洛爾，可通過調(diào)節(jié)心肌梗死急性期炎癥反應(yīng)和抑制中性粒細(xì)胞-血小板聚集體的形成而減小心肌梗死面積和降低CMD發(fā)生率；此外，該試驗(yàn)的亞組分析表明，在急性心肌梗死持續(xù)發(fā)作期間靜脈注射美托洛爾不會(huì)影響循環(huán)中白細(xì)胞數(shù)量［29］。METOCARD-CNIC試驗(yàn)納入270例前壁STEMI患者，初次PCI前在救護(hù)車上對(duì)患者靜脈注射美托洛爾，結(jié)果顯示，其可減小心肌梗死面積，防止左心室重塑，降低再住院率［30］。盡管目前對(duì)于STEMI患者靜脈注射β-受體阻滯劑在臨床上很少應(yīng)用，但以上結(jié)果表明該藥物可減小梗死面積以及改善CMD，所以β-受體阻滯劑對(duì)于CMD的防治還是有一定作用的。

2.2.6 他汀類藥物 他汀類藥物除具有降脂作用外，還具有抗炎、減輕氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能、促NO生成、改善微循環(huán)的作用。在納入171例STEMI患者的STATIN STEMI試驗(yàn)中，直接PCI前給予患者高劑量他汀類藥物，發(fā)現(xiàn)其可降低CMD發(fā)生率，但與低劑量他汀類藥物相比，其并不能減小梗死面積［31］。來自SECUREPCI試驗(yàn)的事后分析表明，與安慰劑相比，865例接受初次PCI的患者使用大劑量阿托伐他汀治療30 d后，MACE發(fā)生率降低近50%；同時(shí)，服用他汀類藥物患者與未服用他汀類藥物患者相比，CMD發(fā)生率降低、梗死面積減小［32］。

2.2.7 其他藥物 （1）心鈉素（atrial natriuretic polypeptide，ANP）激動(dòng)劑。ANP激動(dòng)劑可抑制內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮素1，對(duì)CMD可能有良好的改善作用。但是，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，ANP可增強(qiáng)急性心肌梗死后早期心肌炎癥的浸潤，從而使CMD惡化［33］。J-WIND試驗(yàn)表明，初次PCI前輸注ANP的STEMI患者梗死面積減小［34］。然而，目前尚未發(fā)現(xiàn)ANP對(duì)CMD影響的相關(guān)臨床研究。（2）環(huán)孢菌素A。環(huán)孢菌素A是一種線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔抑制劑，缺血再灌注過程中，在各種誘發(fā)因素作用下線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放，導(dǎo)致膜內(nèi)促凋亡物質(zhì)釋放，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序，而抑制其開放可起到心肌保護(hù)作用。一項(xiàng)心肌缺血再灌注動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)顯示，環(huán)孢菌素A對(duì)于CMD有明顯的改善作用［35］，但其結(jié)論在多中心臨床試驗(yàn)中并未得到證實(shí)［36］。（3）神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）。NPY通過Y1受體收縮冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。HERRING等［37］研究發(fā)現(xiàn)，再灌注后高NPY水平與微血管功能障礙、更嚴(yán)重的心肌損傷和STEMI后6個(gè)月的射血分?jǐn)?shù)降低有關(guān)。重要的是，Y1受體在人冠狀動(dòng)脈微動(dòng)脈中層的血管平滑肌細(xì)胞上表達(dá)，未來其可能成為改善CMD的藥物干預(yù)靶點(diǎn)。（4）山莨菪堿。山莨菪堿在缺血/再灌注期間可抑制乙酰膽堿受體并調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)活動(dòng)之間的平衡，可以減少周圍水腫心肌細(xì)胞對(duì)毛細(xì)血管的壓迫，從而改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)；此外，其還可防止細(xì)胞內(nèi)鈣超載，減少脂質(zhì)過氧化，抑制氧自由基形成，緩解微血管痙攣。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，山莨菪堿可以明顯改善接受PCI的STEMI患者的心肌梗死血流分級(jí)，增大術(shù)后STR，提高左心室射血分?jǐn)?shù)和降低MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［38］。（5）隨著對(duì)分子調(diào)控機(jī)制的深入研究，刺激心肌血管再生的內(nèi)源性機(jī)制可能是改善CMD的很好的治療策略，如調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子1α、膜聯(lián)蛋白A1和血管內(nèi)皮生長因子165b等［39-41］。

2.3 遠(yuǎn)端微血管栓塞的防治策略

2.3.1 血栓抽吸術(shù) 既往研究認(rèn)為，血栓抽吸術(shù)可以改善STEMI患者CMD及遠(yuǎn)期臨床預(yù)后［42］，這使得血栓抽吸術(shù)作為STEMI患者臨床介入治療中的常規(guī)操作而被廣泛普及。但后來的研究卻對(duì)常規(guī)應(yīng)用血栓抽吸術(shù)的有效性和安全性提出了質(zhì)疑［43］。《2017 ESC指南：ST段抬高型急性心肌梗死患者的管理》［44］將直接PCI期間常規(guī)使用血栓抽吸術(shù)的推薦等級(jí)由之前的Ⅱa級(jí)降為Ⅲ級(jí)。2017年版的《冠狀動(dòng)脈血栓抽吸臨床應(yīng)用專家共識(shí)》［45］同樣支持上述指導(dǎo)意見，且認(rèn)為僅在TIMI血流分級(jí)為0～Ⅰ級(jí)、血栓負(fù)荷重、病變血管直徑大或供血范圍廣時(shí)，應(yīng)用血栓抽吸術(shù)患者可能獲益，而對(duì)于心肌梗死后擇期PCI期間血栓抽吸術(shù)的獲益尚無明確證據(jù)。TOTAL試驗(yàn)的后續(xù)研究顯示，抽吸組卒中發(fā)生率增加可能是限制血栓抽吸術(shù)長期獲益的原因之一［46］。在諸多此類研究中，長期臨床終點(diǎn)無明顯改善是目前不支持血栓抽吸術(shù)常規(guī)使用的主要原因。

2.3.2 支架植入術(shù)/延遲支架植入術(shù) 歐洲注冊(cè)研究提示，支架植入術(shù)可提高TIMI血流分級(jí)，降低CMD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善微血管灌注；但如果無球囊預(yù)擴(kuò)張，支架植入術(shù)有時(shí)是困難的，而且其效果也存在爭議［47］。謝洪祥等［48］客觀比較了支架植入術(shù)與延遲支架植入術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)，結(jié)果顯示，延遲支架植入術(shù)可降低CMD和遠(yuǎn)端微血管栓塞發(fā)生率，縮小心肌梗死范圍，對(duì)保護(hù)心功能具有積極作用。但上述研究樣本量較小，仍需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

2.3.3 新型抗血小板藥物 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可抑制血小板的激活及聚集，有效防止冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成以及繼發(fā)遠(yuǎn)端微血管栓塞。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，STEMI患者接受直接PCI時(shí)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射阿昔單抗相較于靜脈給藥并未取得額外獲益［49］。BASUONI等［50］研究表明，與靜脈途徑給藥比較，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班治療STEMI患者的心肌再灌注作用更強(qiáng)，梗死面積更小，CMD發(fā)生率更低。史志明等［51］研究發(fā)現(xiàn)，STEMI患者PCI前采用替羅非班輔助治療，能有效改善其凝血功能及微循環(huán)，減輕心肌損傷，促進(jìn)心功能恢復(fù)，有望成為提升PCI療效的有效手段。替羅非班因其藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，已成為目前國內(nèi)PCI中降低血栓負(fù)荷的常用藥物。

2.3.4 溶栓藥物 溶栓藥物能夠?qū)Υ蟆⒅小⑿　⑽⒀苋嫒芩ǎ棺枞艿难p小或消失，整體改善冠狀動(dòng)脈及微循環(huán)系統(tǒng)灌注，從而使包括遠(yuǎn)端微循環(huán)在內(nèi)的功能血管開通。常用的溶栓藥物有鏈激酶、尿激酶、阿替普酶等。SEZER等［52］研究發(fā)現(xiàn)，PCI期間冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射鏈激酶可以改善心肌灌注，而對(duì)左心室結(jié)構(gòu)及功能沒有明顯影響。MCCARTNEY等［53］的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)證實(shí)，在STEMI患者行PCI期間早期于冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予低劑量阿替普酶并不能降低CMD發(fā)生率。ERUPTION研究顯示，血栓抽吸術(shù)后冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用重組人尿激酶原可改善STEMI患者的心肌血流灌注［54］。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，與未行冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療患者相比，冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用重組人尿激酶原不增加出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［55］。尤其對(duì)于血栓高負(fù)荷患者，《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南（第2版）》［56］建議可給予重組人尿激酶原10～20 mg冠狀動(dòng)脈內(nèi)靶向溶栓，以達(dá)到降低冠狀動(dòng)脈內(nèi)整體血栓負(fù)荷及預(yù)防無復(fù)流發(fā)生的治療效果。所以，在臨床上溶栓藥物的使用應(yīng)被重視。

2.3.5 其他 （1）壓力控制間歇閉塞冠狀穴（pressure controled inter-mitent coronary sinus occlusion，PICSO）：初次PCI期間的PICSO可以通過將靜脈血重新分配到血管來改善缺血心肌邊緣區(qū)的血液灌注，促進(jìn)微循環(huán)中有害物質(zhì)的清除，并誘導(dǎo)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管生長因子［57］。目前，PICSO已在小范圍臨床試驗(yàn)中被證實(shí)能減小梗死面積［58］，然而仍然缺乏改善CMD的證據(jù)。（2）主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏術(shù)（intra-aorticballoon counterpulsation，IABP）：有研究提出，IABP有利于穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，并可有效改善患者冠狀動(dòng)脈血流灌注，在PCI前應(yīng)用具有更好的療效［59］。但其僅被小部分臨床試驗(yàn)證實(shí)，理論上對(duì)CMD有治療作用，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 小結(jié)及展望

對(duì)于STEMI患者，急診PCI的治療效果顯著，但部分患者可發(fā)生慢血流/無復(fù)流而影響臨床預(yù)后，慢血流/無復(fù)流的發(fā)生機(jī)制過于復(fù)雜，多與CMD相關(guān)，只有采用多種方式聯(lián)合PCI才可有效預(yù)防CMD的發(fā)生。我國近年來在診斷和治療CMD方面取得了飛速的進(jìn)步，許多改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的藥物和技術(shù)被開發(fā)使用，如不同抗凝、抗栓、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈微血管的藥物以及缺血后處理等相關(guān)預(yù)防措施，均可不同程度地縮小梗死面積，減少CMD的發(fā)生，進(jìn)而優(yōu)化STEMI再灌注治療策略，從而改善患者臨床預(yù)后。雖然某些研究結(jié)果是中性的，甚至是相反的，但相信隨著技術(shù)的不斷成熟、臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，STEMI的急診PCI治療效果會(huì)進(jìn)一步提高。

作者貢獻(xiàn)：蔣紅英進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫及修訂論文；程功、馮盼盼、張?bào)K、賈碩、李兆、王依陽、任園園進(jìn)行文章的可行性分析；程功負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。