基于真實世界的中醫藥治療慢性腎臟病研究進展

白佳圓 沈沛成

上海中醫藥大學附屬曙光醫院腎內科，上海 200021

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）由多種原因引起，可持續進展為終末期腎臟病，發病率超過10%[1]，已經成為全世界的公共衛生問題。經大量研究證實，中醫藥在治療CKD 中顯示出明顯優勢，如：金銀花、淡竹葉等祛風藥有抗炎及免疫抑制的作用[2]；山藥等滋養脾陰的藥物有保護內皮細胞、多途徑抑制自身免疫反應等多種藥理作用[3]，通過中醫綜合對癥治療可有效延緩CKD 患者腎功能進展[4]。

近年來計算機技術在中醫藥領域飛速發展，真實世界研究（real-world study，RWS）因獲取的高質量臨床證據現已逐漸成為當前的熱點[5]，它是指在真實世界的環境下收集與研究對象相關的數據或衍生數據，再通過分析獲得證據的研究過程，現基于真實世界的大數據研究已應用于多個臨床實踐。本文對中醫藥治療CKD 的RWS 作用及研究進展進行綜述。

1 RWS 的定義與發展

RWS 的概念是相對于隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）被提出[6]，它整合來自真實世界中的多種數據，如：家庭、社區和真實臨床[5,7]。RWS 是綜合運用臨床流行病學、統計學、循證醫學等多學科方法開展研究的科研方法，它為優化中醫治療，評價中醫藥療效，提升科研效率提供方向。它可驗證綜合性的干預措施在試驗人群中的實際效果[8]。

在政策方面：2019—2020 年，我國國家藥品監督管理局相繼發布了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》[9]及《真實世界數據用于醫療器械臨床評價技術指導原則（征求意見稿）》[10]。2020 年3 月，我國首個使用境內真實世界數據產品青光眼引流管成功獲批上市[11]。真實世界的概念被提出至今，新理念不斷被提出，但其核心還是在強調數據來源為真實的臨床環境。現如今RWS 已被廣泛應用。

2 RWS 的研究現狀

RWS 在中醫藥領域已成為研究熱點[12-13]。它促進了國內臨床試驗的發展，彌補了RCT 的不足，可與RCT 一樣成為藥物監管、醫療決策制定等方面的重要參考依據，其為中醫藥應用的臨床療效、安全性評估、疾病預后和臨床實踐方式提供了新的證據與思路。RWS 的研究方式契合了中醫辨證論治的診療特點，能夠覆蓋更全面的人群。中醫藥治療CKD 主要體現在如下方面：

2.1 評價中醫藥治療CKD 的效果

在循證醫學中，RCT 為當前臨床證據的“金標準”[14]。RCT 有嚴格的納入及排除標準，從循證醫學角度而言，它脫離真實臨床實踐場景，例如：年老患者，合并癥較多患者等會成為臨床試驗的盲區等[15]。而中醫藥治療的核心為辨證施治，這使得RCT 得出的結論缺乏實際應用價值[16]。而RWS 可驗證綜合性的干預措施在試驗人群中的實際效果，現已有多項RWS 針對中醫藥治療CKD 實際效果進行調查[17-18]。

近年基于RWS 中醫藥治療CKD 的文章逐年增多[19-20]，多項研究表明，中醫藥治療CKD 能發揮巨大作用，其療效數據與RCT 相似：可有效改善CKD 2～4 期患者的腎功能，但對于CKD 5 期患者尿蛋白水平無改善作用，可保護殘腎功能，改善患者并發癥[17,19-21]。有研究證實，以黃蜀葵為主要成分的黃葵膠囊治療CKD 患者的蛋白尿效果顯著優于氯沙坦50 mg/d，與氯沙坦100 mg/d 療效相當，可有效延緩腎病患者腎功能惡化[22]，其臨床價值較好[23]。且對于常難以入組RCT 的高齡患者，RWS 證實使用中醫藥辨證治療各種證型的CKD 患者均可獲得一定療效[24]。

《為什么中醫藥能夠走向世界》入選Nature 雜志2018 年十大科學長篇專題報道[25]，《國際疾病分類第11 次修訂本（ICD-11）》[26]首次納入起源于中醫藥的傳統醫學等，這些都標志著中醫藥的使用價值受到當代主流醫學的認可。RWS 評價療效的證據也受到認可，如：蛋白尿為CKD 患者腎功能持續惡化進展的重要獨立危險因素，足細胞功能障礙是多種慢性腎臟病患者蛋白尿發生的重要病理學改變[27]，現有臨床及實驗基于RWS 證實益腎止衰顆粒可有效保護足細胞，減少腎小球足細胞的丟失[28-29]，從而延緩CKD 患者腎功能的進一步惡化。

2.2 關注中醫藥治療CKD 的安全性

何立群教授認為CKD 病機繁復，存在“虛、實、瘀、毒”并存的特點，不可從單一證型辨證論治，故在臨床診療中常用大方，多證兼顧，數法同用，從而提高療效[30]。RWS 所有干預可在受試者知情選擇下進行，不存在接受無效治療的情況，更易滿足倫理學要求。RWS 在監控藥物的安全性上有獨特優勢：CKD 患者基礎情況復雜多樣，常常合并糖尿病、高血壓、高脂血癥等疾病，在疾病治療過程中需要經過長期的辨證論治及多種綜合方法治療，保證患者在臨床試驗中的安全性。

中成藥是根據某些確定的處方和現代成熟的加工技術制備而成的不同劑型的中藥制品[31]。在中成藥面向患者前多使用RCT 驗證其安全性，但RCT 有嚴格的入組標準，會出現受試者樣本量小且有著嚴格的年齡范圍限制、用藥條件限制、較短的用藥時間等問題，使中成藥安全性評價存在一定的局限。RWS 是一種效果試驗，樣本量大，面向人群廣，數據來源豐富，用來評價藥物對廣泛的用藥人群，長期產生的治療效果，這些符合中成藥上市后安全性再評價的要求，為中成藥安全性評價的最優選研究方案。

基于現有RWS 報道的中藥或中成藥免疫相關不良反應多為活血化瘀類，發現其兼證中血瘀證的發生頻率較高，而對癥使用活血化瘀藥后腎功能可明顯改善[32]，表明在CKD病程中，可使用此類藥物辨證施治，但在使用時必須嚴格遵循辨證施治的原則，預防超劑量和長期應用的情況等，如大黃是治療慢性腎衰的常用藥、專用藥，其機制考慮為改善腎臟血流動力學等，但是大黃性苦寒，存在一定毒性，故以間斷使用為佳，必要時可用柏子仁等藥物替代[33]。

2.3 評價預后及靶點預測

CKD 缺乏特效治療，預后個體差異大，故評價中醫藥治療的預后情況需要臨床數據隨訪的長期性。基于RCT 研究中醫藥治療CKD 的評價指標多采用血肌酐、尿素氮、血白蛋白等數值[34-35]，多為臨床中間指標終點，但CKD 病程長，這些效應指標只能反映患者當時的情況，不具有代表性，故其評價價值遠不如使用RWS 的終點（遠期）結局指標（進入腎臟替代療法或死亡），包括終點事件是否出現以及觀察對象達到終點所經歷的時間長短等。

我國原發性腎小球疾病——免疫球蛋白A 腎病（immunoglobulin A nephropathy，IgAN）發病率居首位，伴有腎功能損傷的IgAN 患者是全球醫務工作者的難點。血肌酐和大量蛋白尿是IgAN 預后不良最可靠的臨床指標[36]，有研究以2010 年1 月至2020 年6 月就診的患者為研究對象，證實CKD 4 期以上IgAN 患者血肌酐每增加1 μmol/L，IgAN 發生終點事件的風險將增加1.011%。CKD 4 期患者有44.4%進入終點事件，CKD 5 期患者有66.67%進入終點事件，CKD 4～5 期患者1、2、4 年生存率分別為75.0%、53.4%、36.1%[18]。

現精準治療為研究的熱點，藥物靶點是藥物治療某一疾病的關鍵所在，它包含于很多代謝或信號通路，尋找治療CKD 中醫藥的靶點是當前臨床的發展趨勢。一項研究基于RWS 以300 例CKD 患者為試驗對象，首先提取出核心處方，利用中藥系統藥理學數據庫與分析 平臺（http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）發現ESR1、ESR2、PTGS1、PTGS2、NOS2、CC-NA2、AR、CDK2、GSK3B、DPP4、NCOA2、PIM1 是重要靶點[37]。

2.4 探究更佳的臨床實踐方式

現有許多文獻探究中醫藥治療CKD 的方法，但是不能覆蓋所有臨床出現的問題，中醫在治療過程中會出現復雜性的信息及信息非數據化等問題，如何有效地利用此類數據是當前難題。RWS 對此可強調以人、數據、問題三位一體，并收集這些真實的臨床診療信息，為中醫藥治療CKD 確立更佳的臨床實踐方式。

在辨證方面，例如：根據國家人口健康科學數據中心數據倉儲PHDA（http：//www.ncmi.cn）中記錄的201 例腎病患者的臨床數據，證實CKD 患者大多證屬氣陰兩虛證、肝腎陰虛證，兼證為濕熱證、濕濁證和血瘀證，此數據可為臨床辨證提供參考[27]。郭向東等[38]在臨床治療中常使用香砂六君子湯加減治療CKD，病程中患者表現為氣陰兩虛證等，收效尚可。劉光珍教授長期從事CKD 的臨床工作，他認為濕熱貫穿始終，以“分消走泄法”為基本方法，通過疏風宣肺、辛開苦降、芳香化濁等方法通利三焦治療CKD 效果顯著[39]。

在治療方面，RWS 可為中醫藥治療CKD 提供參考依據與療效證據。例如：黃芪、白術、黨參、紫蘇梗、石韋、土茯苓、杜仲、郁金、當歸、川芎、蒼術、虎杖、菟絲子、續斷在CKD 治療中為高頻使用藥物，且這些中藥不僅單獨對CKD 的治療有影響，相互配伍同樣有治療效果。聶莉芳教授在CKD 的治療過程中重視扶正祛邪，擅用黃芪，她認為黃芪既可益氣升陽、固表止汗，又可利水消腫、益氣生血，臨床尤以生黃芪為主，炙黃芪為輔[40]。

3 結語

綜上，CKD 發病率高，一旦進入終末期嚴重危害人類健康，為患者與患者家屬增添負擔。CKD 病因復雜，病程長，中藥起效可從多個途徑改善疾病預后，相比于副作用較多的西藥而成為治療CKD 的希望。結合疾病特點及現代診療體系，傳統的RCT 可能已無法解決現有繁雜棘手的問題；RWS 以其應用廣泛、類型多樣、可操作性強等特點，不僅可作為RCT 的補充，而且大規模地RWS 其評價性能甚至超越RCT。

在CKD 的診療過程中存在許多臨床問題需要依靠RWS 獲取答案，從而能夠全面認識中醫藥治療的情況，而且RWS 會在實際臨床問題的需求推動下，快速發展。臨床實際與RWS 相輔相成，相互促進，期待未來能有更多大規模的、前瞻性的RWS 開展，為臨床治療及臨床試驗設計提供更多的證據和有益思路，可更科學地評價中醫藥的作用。