肌少癥與慢性心力衰竭發病機制的研究進展

胡子軒，王東娟，葉紅華

肌少癥是指與年齡增長相關的骨骼肌力量下降、骨骼肌質量減輕及骨骼肌功能減退，最早于1989 年由Rosenberg教授提出[1]。肌少癥與年齡增長、缺乏運動、蛋白質新陳代謝改變、內分泌環境變化、神經肌肉功能喪失等密切相關。慢性心力衰竭與肌少癥關系密切，常伴隨肌肉質量減少和肌肉力量減弱。慢性心力衰竭患者的心輸出量降低，全身充血導致機體的運動能力下降，胃腸道淤血引起食物攝入減少，同時炎癥因子被釋放，體內激素水平變化以及交感系統被激活，上述因素在骨骼肌中共同作用，導致骨骼肌的氧化損傷增加，泛素-蛋白酶體系統被激活，引起肌細胞的自噬和凋亡，所有與慢性心力衰竭相關的因素都可能導致肌少癥的發展[2]。本文將對肌少癥與慢性心力衰竭的發病機制進行綜述。

1 動能力下降和肥胖

慢性心力衰竭患者臥床或久坐較為常見，長期臥床的患者左心室順應性和舒張功能較正常人下降。缺乏運動會通過影響雷帕霉素信號轉導與氨基酸轉運蛋白表達來減少肌肉蛋白合成[3]。Drummond 等[4]發現在減少運動后老年人骨骼肌中Toll 樣受體4（TLR4）、核因子-B（NF-B）、白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素10（IL-10）表達均上調。目前研究認為TLR4/NF-B信號軸與肌少癥細胞凋亡的病理過程密切相關，其可激活促炎細胞因子，如白細胞介素1（IL-1）、IL-6 和腫瘤壞死因子-（TNF-）的表達，造成骨骼肌蛋白質損失[5]。

慢性心力衰竭患者運動能力下降的同時總能量消耗下降，造成去脂體質量下降，腹部內臟脂肪增加和骨骼肌脂肪浸潤。脂肪組織堆積可引起亞臨床炎癥，使瘦素水平增加引起瘦素抵抗，進而減少骨骼肌中脂肪酸氧化，進一步導致肝臟、心肌、骨骼肌異位脂肪組織沉積，加劇骨骼肌衰減過程[6]。雙能X 線（DXA）檢測發現老年慢性心力衰竭患者的下肢脂肪占比及體脂率較正常老年人增加，同時下肢肌肉占比明顯降低；磁共振成像發現在大腿骨骼肌中有異常脂肪浸潤[7]。脂聯素是由脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽，通過與骨骼肌脂聯素受體結合，激活P38 絲裂原活化蛋白激酶與過氧化物酶體增殖物，激活受體發揮抗炎作用，并增加肌肉對胰島素敏感性。心力衰竭患者體內脂聯素減少使NF-kB 水平失調，從而導致骨骼肌損耗[8]。鳶尾素（Irisin）是一類由運動中肌細胞產生的肽，誘導白色脂肪細胞轉化為棕色脂肪組織，增加解偶聯蛋白1（UCP1）含量來調控能量代謝；其還可通過細胞外信號調節蛋白激酶通路增強胰島素樣生長因子1（IGF-1）表達，降低肌肉生長抑素表達[9]。除骨骼肌外，心肌也是鳶尾素的重要產生來源，心力衰竭可能會影響其水平。Li 等[10]發現射血分數保留的心力衰竭患者體內鳶尾素水平明顯高于射血分數降低的心力衰竭患者。此外，體內脂肪細胞可產生過多的游離脂肪酸，并沉積在骨骼肌纖維外引起線粒體功能障礙、活性氧增加與-氧化異常，活化后的脂質還可在非儲存脂肪組織中引起脂肪毒性，這可能是心力衰竭、胰島素抵抗與肌肉衰減的共同通路之一[11]。隨著運動能力下降，鳶尾素產生減少引起脂肪組織堆積，脂肪細胞與促炎因子的相互作用，最終造成肌少癥性肥胖。

2 骨骼肌血流減少

慢性心力衰竭患者心排血量下降，導致骨骼肌血流量減少，毛細血管密度降低被認為是影響骨骼肌的質量與功能的重要潛在因素之一。骨骼肌血流減少引起骨骼肌有氧代謝減弱，無氧糖酵解增強，進而影響骨骼肌肌纖維由富含線粒體的氧化性I 型肌纖維轉化成依賴無氧代謝的II 型肌纖維[12]。在慢性心力衰竭患者中還可觀察到微血管舒張能力的減弱使骨骼肌的氧氣輸送下降。SICAHF 研究項目對慢性心力衰竭患者進行了前瞻性研究發現，在慢性心力衰竭患者中出現前臂和下肢反應性充血血流量峰值與基線下降，這表明慢性心力衰竭患者更易引起內皮功能受損，并且血管舒張能力降低對運動能力造成影響[13]。此外，由于中心靜脈壓增加而引起的灌注壓力梯度不足會加重組織缺血并促進乳酸積累，造成肌肉功能障礙[14]。

3 營養不良和厭食

慢性心力衰竭患者靜息狀態下能量代謝增加，導致機體能量處于負平衡狀態，嚴重的慢性心力衰竭患者由于胃腸道淤血常引起代謝紊亂與營養不足。慢性心力衰竭治療相關藥物（地高辛、受體阻滯劑、利尿劑）引起的惡心或味覺障礙也可能與患者營養不良有關[15]。厭食還與老年患者肌肉質量、力量呈獨立相關[16]。Saitoh 等[17]對166 例慢性心力衰竭患者進行了厭食情況的評估，發現厭食癥在慢性心力衰竭患者中較為普遍，kaplan-meier 生存曲線分析提示厭食表現的患者死亡率也較高。目前研究發現補充氨基酸和蛋白質的攝入對肌少癥有一定改善作用。Yoshimura 對44 例老年肌少癥患者進行8 周的營養干預，干預組服用富含亮氨酸的蛋白質補充劑，而對照組不服用，同時兩組均進行低強度抗組訓練，發現干預組肌肉質量、力量和軀體機能較對照組明顯改善[18]。

4 內分泌系統的改變

慢性心力衰竭患者肌肉衰減可能和體內蛋白質分解代謝相關的激素增加，以及合成相關激素減少有關。生長激素-胰島素樣生長因子-1（GH-IGF-1）軸是體內合成蛋白質的重要通路，研究發現肌少癥患者IGF-1、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號傳導途徑發生改變，且與肌肉質量和功能下降有關[19]。慢性心力衰竭患者還可以通過調節神經體液來進行代償，其中血管緊張素II 可以通過改變IGF-1 的信號傳導，增加細胞凋亡，加快骨骼肌內蛋白質的分解，并抑制骨骼肌干細胞的增殖[20]。肌肉生長抑制素（GDF-8）和激活素II B 受體結合可負調節肌肉質量。有研究證實慢性心力衰竭小鼠中GDF-8 基因敲除的小鼠肌肉質量明顯增加[21]，慢性心力衰竭患者血漿GDF-8 水平也被發現明顯升高[22]。慢性心力衰竭患者睪酮缺乏可導致肌肉功能下降和重量減輕，并且會選擇性地影響支撐體質量的下肢肌肉的功能[23]。

5 炎癥

慢性心力衰竭患者機體炎癥狀態十分普遍。炎癥因子IL-6、C-反應蛋白（CRP）、TNF-等與肌肉質量和功能下降相關[24]。肌少癥肥胖患者可能通過激活巨噬細胞、肥大細胞和T 細胞釋放炎癥因子，導致胰島素抵抗，增加脂肪量，進而促進肌少癥發展[25]。TNF-可通過激活泛素-蛋白酶體系統（UPS）直接或間接作用于肌肉降解過程，導致肌少癥發生。IL-6 是一種可以促進TNF-產生，誘導肥胖相關胰島素抵抗的促炎細胞因子，其與膜結合受體結合后，通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MEK1）介導的蛋白質降解使骨骼肌丟失[26]。近年來研究發現白細胞介素13（IL-13）通過白細胞介素131 受體直接作用于骨骼肌，導致信號傳導與轉錄激活因子Stat3 激活，使肌肉脂肪酸利用率增加，線粒體功能改善。Knudsen 等[27]發現在小鼠體內IL-13 水平隨著運動量增加而增加，同時發現IL-13 可增加氧化肌纖維的數量，改善線粒體呼吸功能，而IL-13-Stat3 軸受阻的小鼠骨骼肌脂肪酸氧化減弱，機體耐力降低。

6 氧化應激

在慢性心力衰竭患者中多次檢測到線粒體功能異常，并且與活性氧/活性氮產生有關[28]。晚期慢性心力衰竭患者外周血單核細胞線粒體中ROS生成增高，并且與慢性心力衰竭嚴重程度和運動耐受能力相關[29]。在小鼠模型利用細胞溶質抗氧化劑銅鋅超氧化物歧化酶（Cu-ZnSOD）重現了肌少癥，并表現出肌肉與神經的損傷，這提示抗氧化劑在防治肌少癥中的可能性[30]。

7 心肌細胞釋放microRNA

慢性心力衰竭患者可能通過細胞外囊泡的形式，從受損的心肌細胞釋放microRNA進入血液循環，作用于骨骼肌并調控肌肉萎縮[31]。miR-1、miR-133、miR-208 和miR-499 被認為是可能影響肌肉質量與肌肉功能的 miRNA。Kuwabara 等[32]發現在心血管疾病的患者心肌組織與血循環中 miR-1 和miR-133a 均升高。Latet 等[33]研究證實miR-155 與左心室重構功能不良有關，且miR-150 參與新生血管生成，其機制與血管內皮生長因子（VEGF）、酪氨酸蛋白激酶Src 有關。酪氨酸蛋白激酶Src通過激活磷酸肌醇3 激酶/蛋白激酶B通路調節內皮細胞功能，在組織缺血的情況下激活一氧化氮合成酶（NOS），通過VEGF 誘導血管生成，而miR-150 可阻斷SRC 信號抑制因子1（SRCIN1）作用來增強Src 的效力[34]。Qiao 等[35]研究結果也證實心力衰竭患者miR-21-5p 水平較正常對照組下降，造成miR-21-5p抑制磷酸酯酶與張力蛋白同源物來增強蛋白激酶B活性功能減弱影響新生血管生成。老年肌少癥患者中miR-532-3p水平明顯下降，機制可能為TLR4、NFB 的NFKB1 亞基特異性結合miR-532的啟動子區域-3p來抑制其表達，從而引起凋亡基因（BAK1）上調[5]。目前對心肌細胞釋放的 microRNA 類型與不同microRNA 作用于骨骼肌的機制大多還未明確，仍需進一步探討與研究。

綜上所述，肌少癥與慢性心力衰竭在發病機制上互相聯系，并加重兩者的不良后果。目前對肌少癥的發病機制尚未完全明確，仍需進一步的深入研究。