影像學定量骨結構評估方法在骨質疏松癥中的應用進展

金丹 袁慧書

北京大學第三醫院放射科，北京 100191

人體骨骼由鈣、磷等無機鹽及有機物構成，具有保護臟器、提供運動必須的支撐以及參與代謝的功能。骨組織從結構層面可以分為兩型，即皮質骨與松質骨，兩者具有同樣的基質成分，但基質含量或孔隙率不同。皮質骨是骨外周的骨密質，主要由90%的骨組織與10%的皮質內孔隙所組成，孔隙包括哈弗式管、骨細胞陷窩及骨小管，該結構可以作用于骨骼的抵抗彎曲、扭轉及剪切力。松質骨由25%的骨組織與75%骨髓成分組成，孔隙率為40%～95%，其微觀結構主要指由板狀或棒狀的骨小梁互相交織構成的三維結構，骨小梁的走行按照骨所承受的壓力和張力的方向排列，因而具有較強的力學承載能力[1]。

骨質疏松是由于骨密度下降、骨結構改變及骨退行性變所導致骨強度的降低繼而引發骨折風險增加的全身系統性骨骼疾病[2]，現已成為全球性公共健康問題。骨密度指單位面積或體積內骨礦物質含量，該指標從骨量角度反映了骨強度，是臨床上反映骨質疏松程度，預測骨折危險性的重要依據。但Wehrli等[7]分析38篇文獻發現，僅利用骨密度預測骨質疏松相關脆性骨折風險的特異性以及敏感性較差，其準確性僅為60%。此外，研究已證明皮質骨及松質骨骨結構對骨的承載能力具有較大的貢獻。Koester等[3]發現骨皮質孔隙度增加可能導致股骨近端骨強度降低75%，皮質孔隙度隨年齡的增長而增大，導致骨強度隨年齡增大而降低。Morgan等[4]發現當骨小梁數量減少、厚度變薄、間距變小、整體結構的連通性和體積分數下降時可導致骨強度的下降。因此，除骨密度外，骨結構影像學評估方法也對骨強度的評價具有重要的意義。

骨結構指標主要分為骨皮質形態測量學指標及松質骨骨小梁形態學測量指標，從空間角度亦可分為二維及三維形態學指標。在皮質骨中，具體指標包括皮質骨總面積(total cortical bone area，Tt.Ar)、皮質骨體積(cortical bone volume，Ct.BV)、皮質骨厚度(cortical bone thickness，Ct.Th)、皮質孔隙度(cortical bone total porosity，Ct.Po)等。骨小梁形態指標包括小梁數(trabecular number，Tb.N)、骨小梁厚度(trabecular thickness，Tb.Th)和骨小梁分離度(trabecular separation，Tb.Sp)、骨小梁模式因子 (trabecular bone pattern factor，Tb.Pf)、結構模式指數(structure model index，SMI)、各向異性程度(degree of anisotropy，DA)、骨小梁連接密度(connectivity density，Conn.D)等。

1 影像學骨結構評估方法

現有影像學骨結構評估方法主要依靠高分辨率的成像儀器或掃描技術，主要包括高分辨率顯微計算機斷層掃描(micro computed tomograghy，Micro-CT)、高分辨率外周定量計算機斷層掃描(high-resolution peripheral quantitative computer tomography，HR-pQCT)、高分辨率磁共振成像(high-resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI)、超短回波時間磁共振成像(ultrashort echo time magnetic resonance imaging，UTE-MRI)、雙能X線吸收法骨小梁評分(trabecular bone score，TBS)和臨床應用多層螺旋計算機斷層掃描(multislice spiral computed tomography，MSCT)等方法。

1.1 Micro-CT

Micro-CT利用微焦點X線球管和錐形X線束進行成像，圖像分辨率可達10 μm以下，可以清晰地展現皮質骨孔隙及松質骨骨小梁等骨微觀結構，是業界公認的影像學骨結構分析金標準，大量應用于骨質疏松及相關脆性骨折的動物及人體骨骼標本研究中[5-7]。目前，已有研究利用Micro-CT對骨質疏松患者的離體標本進行骨結構測量分析，發現骨質疏松患者較正常人在骨結構指標上有明顯差異，表現為皮質孔隙度增加、骨體積分數和骨小梁厚度降低、骨小梁間距增寬、特定骨表面及結構模型指數差異等[7]。對骨質疏松治療效果監測方面，Qiu等[8]對骨質疏松模型兔進行激素治療，同時觀測骨密度及骨結構的變化，發現在實驗第12周時，骨體積分數較基數增加21.37%，骨小梁分離度較基數增加71.23%，而骨密度無明顯變化(P>0.05)。但是，Micro-CT因設備限制，只能應用于小動物及離體標本，無法應用于人體內的骨結構測量。

1.2 HR-pQCT

HR-pQCT是一種可以定量評估橈骨及脛骨遠端骨密度及骨結構的影像學檢查方法，該方法擁有較高的圖像分辨率(可達80 μm)與相對較低的輻射劑量(單次掃描劑量約為3 qSv)，是目前可用于人類在體骨骼測量的分辨率最高的檢查方法，能夠高精度地反映骨皮質及骨小梁三維結構改變，近年來較為廣泛地應用于評價骨質疏松及相關脆性骨折風險研究中[9-12]。研究顯示HR-pQCT測量的骨結構與DXA測量的骨密度值高度相關[13]，而HR-pQCT辨別脆性骨折能力卻優于DXA[14-15]。大量研究利用HR-pQCT對伴有脆性骨折病史的絕經后女性的骨結構進行研究，發現這類人群與正常人的骨結構存在明顯差異。Sornay-Rendu等[16]發現與非骨折組對比，骨折組Tb.N、Tb.Sp和BV/TV減低與骨折明顯相關，ORs值范圍為2.00～2.47；調整BMD后發現兩組間骨折風險差異仍顯著，ORs范圍為1.80～2.09，因此認為骨結構改變是絕經后女性椎體壓縮骨折的獨立危險因素。Liu等[17]發現絕經后女性椎體壓縮骨折患者較正常人群橈骨及脛骨遠端骨小梁體積減少10%、骨小梁連通性降低28%、板狀骨小梁數量減少、桿狀骨小梁數量增多，板桿比(P-R比值)降低了21%，并且結合有限元分析證實骨小梁結構的破壞與骨強度減低相關。Graeff等[18]也發現HR-pQCT測量的骨結構結合有限元分析能夠較DXA更好地評估骨折風險。但HR-pQCT也有其局限性：它主要用以測量人體外周骨(橈骨遠端或脛骨遠端)骨結構，不能直接反映人體內發揮主要承重作用的中軸骨(脊柱及股骨近端)的骨結構變化。并且該方法掃描時間相對較長，掃描中出現的運動偽影可影響測量指標的準確性及可重復性。

1.3 HR-MRI

HR-MRI通過高場強磁共振成像儀器及多通道線圈的使用，結合快速自旋回波及梯度回波序列，可以提供百微米級分辨率圖像，進而清晰地顯示低信號的骨小梁結構及高信號的骨髓組織。目前，隨著3.0 T、7.0 T高場強磁共振成像儀的問世，研究者們已經成功實現股骨近端及股骨頸等人體近端骨骼的骨結構測量[19-22]。Chang等[23]利用HR-MRI成功獲得體內股骨近端骨結構成像及相關指標，發現骨結構參數可以較好地區分脆性骨折組與無骨折組(AUC=0.66～0.73，P<0.05)，而髖關節和脊柱BMD不能區分脆性骨折組與無骨折組(AUC=0.58～0.64，P≥0.08)，證實了股骨骨小梁細微結構對鑒別無骨折和脆性骨折的能力優于DXA[24]。以上研究說明HR-MRI可以敏感地發現骨質疏松患者骨結構的變化，并且在骨質疏松風險評估方面優于單一骨密度評價體系。但是，目前由于HR-MRI圖像采集時間長，易受運動偽影的干擾，對磁共振場強均勻性、脈沖序列及體素大小等要求較高，且中軸骨等較深部骨骼結構圖像信噪比較差，難以準確反映在體中軸骨骨結構，因此在臨床應用中比較局限。

1.4 UTE-MRI

UTE-MRI可通過超短回波時間采集短T2的骨組織信號，并且可以利用UTE技術得到的骨皮質與外部參考物信號強度之比，測量哈弗氏管及骨小管等皮質骨孔隙內的游離水含量，間接反映骨皮質孔隙度，同時可以測量與骨基質膠原結合的水含量，間接反映皮質骨基質。國內外學者利用UTE-MRI技術結合多種成像序列，發現骨皮質孔隙及骨基質等微觀結構可作為較好的脆性骨折預測指標[25-28]。Techawiboonwong等[29]利用UTE-MRI方法對絕經前女性、絕經后女性及腎性骨病患者等三組人群進行骨結構分析，發現骨密度指標差異無統計學意義，但腎性骨病患者總水含量值分別高于另外兩組人群(比絕經前女性高135%，比絕經后女性高43%，P<0.05)，證明UTE-MRI測量的皮質骨總水含量增高可能是腎性骨病患者脆性骨折發生率較高的危險因素之一。但是由于骨皮質總水含量中包括孔隙水及結合水，兩者在骨質疏松發生過程中變化規律不同。因此，Manhard等[30]在UTE序列基礎上利用雙絕熱全通道及絕熱反轉恢復序列，成功測量正常人橈骨遠端及脛骨遠端骨皮質孔隙水(分別為6.14±1.97、7.32±1.15)及結合水含量(分別為34.86±2.59、27.86±2.00)，發現孔隙水馳豫時間較長于結合水。同時，Li等[31]、Rajapakse等[32]分別提出通過測量骨皮質信號抑制率及孔隙指數的方法，間接測量皮質孔隙度，發現皮質孔隙度與年齡呈強正相關(r=0.87，95%CI：0.62～0.96；P<0.001)，認為皮質孔隙度增大可能是脆性骨折風險隨年齡而增加的原因之一。盡管UTE-MRI在評估骨皮質的基質及孔隙方面具有一定優勢，但是由于該方法受到設備硬件、掃描時長、圖像信噪比較低等制約，使得該方法在定量骨皮質研究中長期處于“臨床前”階段。

1.5 DXA-TBS

目前，WHO建議采用雙能X線吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)測量中軸骨面積骨密度(aBMD，g/cm2)，進行骨質疏松診斷。該方法已被廣泛應用于臨床預測骨折風險[33-34]。然而，多項研究表明骨密度預測脆性骨折風險存在局限性。Sanders等[35]發現女性脆性骨折患者中，有50%～60%的患者骨密度檢查僅診斷為骨量減少(即T-Score評分為-1.0 SD至-2.4 SD)，而不是骨質疏松(即T-Score評分≤-2.5 SD)。這可能是由于DXA為二維骨密度測量工具，不能區分皮質骨與松質骨，并且其測量值易受到骨質增生硬化及周圍結構重疊等影響，易導致假陽性結果。骨小梁評分(trabecular bone score，TBS)是通過評估脊柱DXA二維灰階圖像的紋理變化，進行三維結構重建而計算的整體得分，進而反映骨小梁結構的生物力學和微結構的信息。多項研究[36-38]證明TBS與椎體及股骨頸骨質疏松相關脆性骨折相關。Briot等[36]在一項多中心前瞻性研究中發現，TBS在預測腰椎脆性骨折性能方面明顯優于DXA測量的面積骨密度(NRI=16.3%，P=0.007)。Masayuki等[37]則在一項單中心大樣本量前瞻性研究中發現，當TBS下降一個標準差，未經調整的椎體骨折危險比將增加1.98倍(95%CI：1.56～2.51)，調整aBMD后仍有意義(1.64，95%CI：1.25～2.15)，與單獨的aBMD相比，TBS和aBMD組合明顯提高了風險預測的準確性。但是，TBS主要依據圖像的灰度變化值，并不是真實測量骨微結構，其很難精確鑒別正常骨質與骨質疏松癥骨質骨小梁結構的幾何形態及成分等方面的改變。同時TBS受患者體型影響較大，對肥胖患者其值準確性可能降低。

1.6 MSCT

臨床常規胸部、腹部及脊柱的MSCT檢查，也是一種機會性骨質疏松的篩查方法。定量計算機斷層掃描(quantitative computed tomography，QCT)是在MSCT檢查的基礎上將校準體模一同進行掃描，測量脊柱及髖關節的三維體積骨密度的方法。由于該方法在檢測過程中可以選擇特定的松質骨區域進行骨密度測量，減少了骨質增生、硬化、周圍血管鈣化等對骨密度的影響，因此較DXA更加準確、敏感地反映了骨質疏松程度[39]，同時QCT圖像結合有限元分析進行骨強度生物力學建模，可以更精確地預測骨質疏松相關脆性骨折風險[40-41]。此外，臨床應用MSCT檢查方法可應用于日常臨床骨肌系統疾病影像診斷中，無需借助特殊設備或頻繁校正掃描參數，即可以直接獲得椎體影像，這使得國內外學者開始探索應用臨床常規MSCT掃描方法直接獲得椎體骨結構指標，并且取得了一定的成果。Thomas等[42]利用MSCT掃描小樣本量人椎體標本獲得骨小梁骨結構參數，結果與HR-pQCT測得參數具有中、強相關(r=0.60～0.90，P<0.05)。Issever等[43]利用MSCT掃描人尸體標本，測量椎體骨結構及骨密度指標，與Micro-CT測得指標中等相關(BMD，r=0.86，P<0.01；BV/TV，r=0.64，P<0.01)。同時，Ito等[44]從腰椎MSCT圖像中測得骨小梁結構參數，比DXA測得骨密度值更好地預測了骨質疏松相關脆性骨折，具體表現為BV/TV(13.6)、Tb.Sp(7.4)、Tb.N(6.6)、Tb.Th(5.5)與脆性骨折的OR值均高于骨密度的OR值(4.8)，P<0.05。Graeff等[45]通過MSCT獲得的脊柱結構參數比骨密度值更好地監測了骨質疏松藥物的治療效果。但是由于MSCT圖像分辨率較低，易導致部分容積效應，側重于顯示整體骨骼宏觀結構及周圍軟組織，無法提供精確的骨結構相關量化指標信息，導致用該方法測量的骨結構指標與金標準Micro-CT測量的骨結構指標一致性較低，因此限制了MSCT在評估椎體骨結構中的應用。

2 結論與展望

盡管應用雙能X線吸收儀對中軸骨骨密度進行測量是診斷骨質疏松公認的診斷標準，但是僅利用骨密度預測骨質疏松相關脆性骨折風險敏感性較低。多項研究表明骨結構是骨質疏松脆性骨折的獨立危險因素，可能較骨密度更為敏感地反映了骨強度的改變。隨著高分辨成像儀器及成像方法的問世及發展，已成功利用多種定量影像學方法評估骨結構。這有助于更全面地了解諸多因素在骨質疏松發展過程中的綜合作用，為骨強度評價提供新的參考依據，在臨床研究及應用方面具有廣闊的前景。但是由于目前的影像學設備和方法存在一定局限性，導致骨結構定量分析影像學方法多數處于實驗研究階段。骨結構影像學分析方法仍需平衡諸多因素，從技術角度上講，不僅要保證測量數據的準確性，同時要兼顧圖像分辨率、信噪比、輻射暴露及采集時間等因素的合理配置。從臨床角度來講，首先，由于現有方法側重周圍骨骨結構測量，因此周圍骨與中軸骨的骨結構差異及生物學力學性能差異有待進一步闡明與研究。其次，現有骨結構研究主要為小樣本量的骨折與非骨折組間橫向對比研究，如果能利用大樣本量患者進行骨質疏松相關的縱向前瞻性研究，可能會更好地闡明骨結構變化在骨質疏松發生、發展及療效監測中的作用。最后，未來需要大量研究總結出將骨結構與骨密度指標有效結合的方法，為骨質疏松相關脆性骨折預測及骨質疏松藥物療效監測等方面提供有效支撐。

在臨床應用方面，現有的骨結構影像學定量分析方法中，MSCT的臨床普及率較高，是一種機會性的骨結構測量方法，可以實現中軸骨的影像采集，已逐步成為骨結構研究的熱點領域。同時，隨著近年來人工智能的飛速發展，使得計算機影像學圖像自動分割、檢測、描述及測量骨肌系統復雜病變的能力得到了極速提升。人工智能輔助診斷對骨質疏松癥的應用包括：基于紋理分析技術定量測量高分辨CT及MRI圖像中脊柱及股骨的骨結構[46]，全自動評估骨密度及骨質疏松相關脆性骨折風險預測[47-48]，自動檢測和定位胸腰椎椎體壓縮性骨折并確定骨折的分類等方面，均具有較好的評估效果[49]。此外，利用深度學習方法實現影像圖像細節增強，突出圖像的整體或局部特征，獲得更豐富的圖像信息，進行疾病診斷方面也有相應的進展[50]。該方法可以提升圖像分辨率，獲得更高分辨率圖像的視覺效果，進而提高疾病的檢出率[51]。這種技術的發展為評估骨質疏松骨質的改變提供了新思路，如將深度學習技術應用于MSCT圖像分辨率的提升，可以獲得更豐富的骨結構信息，進而可以增加在體骨結構測量精度，實現中軸骨骨結構的在體評估，在未來具有較高的研究前景和臨床應用價值。