黑斑息肉綜合征的診療與個性化管理

楊垠浩，鄭宇鈺，鄭建中，曹文君

（山西省長治醫學院，山西 長治 046000）

0 引言

黑斑息肉病即黑色素斑-腸息肉綜合征,1921年由Peutz 首先報道, 1949年Jeghers 對此疾病作了系統性總結, 因此又叫Peutz-Jeghers 綜合征。PJS 是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，1998年，第19p13.3 號染色體上的肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）或稱絲氨酸/ 蘇氨酸激酶11 (serine/threonine kinase,STK11) 基因被鑒定為PJS的致病基因，該病由染色體19p33.3/LKB1/STK11基因缺失引起，目前認為PJS 的遺傳學基礎是由STK11 基因的胚系突變所致[1]。被定位在染色體19p13.3 上的 STK11 基因被認為是一種抑癌基因[2]，其廣泛的表達于人體組織中,其表達產物在細胞能量代謝、細胞極化、p53 依賴性凋亡、VEGF 調節和 Wnt 信號轉導通路中扮演著重要角色[1-4]。致病性突變的 STK11 可使其表達產物失活，失去對哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)活性的抑制作用，從而導致皮膚黏膜黑斑及胃腸道息肉的發生。

1 PJS 的臨床癥狀

PJS 的臨床癥狀主要包括皮膚色素斑沉著和錯構瘤性息肉變。

皮膚粘膜色素斑沉著是PJS 的特征性表現，皮膚粘膜色素斑沉著分布廣泛，分布部位包括口唇、口周、口腔粘膜（如頰粘膜和腭粘膜等）、四肢末端（如手指、足趾、手掌、腳底等）、肛周及外陰部。其中口唇及頰粘膜是皮膚色素斑沉著斑分布最常見的部位。皮膚粘膜色素斑沉著顏色可以是棕黑色、黑褐色或藍褐色，大小一般為5mm，形態為圓形或橢圓形，大多數分布散在，也有融合的情況。95%的PJS 患者存在皮膚粘膜色素沉著斑，兒童期便可出現，隨年齡增長，其顏色可能消褪。其中分布在頰黏膜的色素斑通常在患者出生后便可顯現,1～2 歲時斑點顏色逐漸變深,最終成為黑色,且其黑色色素斑終生不變[33]。

PJS 息肉是錯構瘤性息肉的一種，其組織學特征是典型的多葉性息肉，其表面有乳頭狀突起，平滑肌的分支帶被增生的黏膜所覆蓋[5]。電子內鏡檢查可見息肉通常為50mm,呈分葉狀，頭部呈黑色。PJS 息肉通常遍布于胃腸道，也可以出現在膽囊、支氣管、膀胱和輸尿管等部位。由于PJS 息肉通常造成胃腸道低蠕動，較大的息肉造成腸道機械性梗阻，故胃腸道息肉可引起腸套疊、腸梗阻或腸梗死，從而引起的胃腸道出血、貧血和腹痛等癥狀。發生在胃腸道的PJS 息肉通常更容易被發現和重視。在兒童和青少年時期發病時，最常見、最令人關注的是PJS 息肉導致的小腸套疊及其伴隨的腸梗死和切除后的風險。對于成人PJS 患者，大多數胃腸道息肉位于小腸[15]，一般呈多發性且反復生長，息肉癌變風險隨著患者年歲增長而急劇增加，對于那些在胃腸道檢查中發現有PJS 息肉的患者，應考慮進行息肉切除術以避免腸套疊，積極避免潛在的小腸壞死和出血等并發癥出現的風險。10 歲時腸套疊的風險為44%，20 歲時約為50%[19]。歷史數據顯示：68%的PJS 患者在18 歲之前因腸套疊接受了剖腹手術[12]，隨著出現直徑在15mm 或更大直徑的息肉，腸套疊的風險也在逐步增高[13]。但息肉切除術并不能降低癌癥發生的風險。

2 PJS 的診斷標準變化

1997年[3]，湯姆林森和霍爾斯頓認為在胃腸道中有兩個或兩個以上的PJS 息肉或胃腸道中的一個PJS 息肉，以及經典的PJS 色素沉著或PJS 的家族史，即可診斷為Peutz-Jeghers 綜合征。2000年[4]世界衛生組織標準規定：①具有PJS 家族史的個體且組織學檢查出任何數量的PJS 息肉或具有PJS家族史且具有典型且顯著的皮膚粘膜色素沉著。②不具有PJS 家族史的個體且三個組織學上證實的PJS 息肉或不具有PJS 家族史且任何數量的組織學證實的PJS 息肉和特征突出的皮膚粘膜色素沉著。Beggs 等人[6]在2010年更新了PJS 的臨床診斷標準：①有2 個或2 個以上組織學檢查為PJS息肉；②具有近親PJS 家族史的個體，組織學檢查出任何數量的PJS 息肉；③具有近親PJS 家族史的個體，存在典型且顯著的皮膚粘膜色素沉著；④存在典型且顯著的皮膚粘膜色素沉著的個體，組織學檢查出任何數量的PJS 息肉。

3 PJS 與腫瘤的關系

在1987年之前，PJS 被認為是一種沒有惡性潛力的疾病。Giardiello 等人發現與普通人群相比，PJS 患者一生中患有惡性腫瘤的相對風險增加了18 倍。對來自6 篇論文的210 名PJS 患者進行分析后發現在15 到64 歲年齡段之間的患者腫瘤發病風險增加了15.2 倍[20]。PJS 是一種腫瘤易感綜合征，Van Lier 等人[24]對20 個隊列研究進行了系統回顧，涉及1644 名PJS 患者，在這些患者中，349名患者發生了384 種惡性腫瘤，且70 歲前患任何惡性腫瘤的累積風險高達93%。這一項系統回顧計算出PJS 患者癌癥診斷的平均年齡為42 歲，有研究顯示PJS 最顯著的特征是從50 歲開始患癌風險迅速增加[6]，這兩項研究均提示滿足PJS 診斷標準的患者應盡早進行腫瘤的篩查和規范化的隨訪管理。

目前已發現PJS 患者在胃腸道、胰腺、子宮和卵巢、睪丸、肺、乳腺等部位惡性腫瘤的發生率均較正常人升高[7]。Lim 等人[25]的研究發現PJS 患者易患胃腸道惡性腫瘤， Van Lier 等人[26]的研究同樣發現384 種惡性腫瘤中198例為原發性胃癌和結直腸癌。另一項研究[27]表明胰腺癌的發生也與PJS 有關，對于PJS 患者胰腺癌患病率還有一定的爭議。1970年，PJS 被證明與卵巢腫瘤的特殊形態有關[28]。該腫瘤是一種具有環狀小管的性索腫瘤(SCTAT)，其形態特征介于顆粒細胞瘤和支持細胞瘤之間。Young 等人公布了74 名SCTAT 患者的病例分析，其中27 人患有PJS。PJS 患者的卵巢腫瘤具有良性、多灶性、雙側發病、體積小和鈣化等特點，而非PJS 腫瘤則為單側發病的大腫瘤[29]。27 名PJS 患者中有4 名還出現了宮頸惡性腺瘤（AMC）；但沒有討論AMC 和PJS 之間的聯系，然而其他研究也有類似的發現[29-30]。PJS 還與粘液性和漿液性卵巢上皮性腫瘤的發病率增加有關[30-31]。PJS 患者睪丸易發生大細胞鈣化性支持細胞腫瘤，是一良性腫瘤[32]，發生在青春期前時會出現乳房女性化、身材矮小和骨齡增長等癥狀。

盡管已經確定了PJS 的致病基因[8]，但并沒有基因型- 表型相關性[9]，對符合PJS 臨床診斷標準的人進行基因檢測，超過94%的人存在基因突變[10]，一些PJS 患者沒有檢測到STK11 突變，但根據其陽性家族史及臨床表現并不能排除PJS 的診斷，且Hearle 等人[11]的研究發現STK11 突變的病例和未檢測到突變的病例之間的腫瘤易感性也沒有明顯差異。另外，BRG1、STRAD-α、MO25-α 與本病的發生及發展也有一定的關系。對PJS 患者及其家庭成員應進行早期的基因檢測、疾病診斷、治療，以及密切的隨訪和癌癥監測可以改善PJS 患者的預后，預防嚴重并發癥的發生。

4 PJS 的個性化管理

PJS 患者在治療方面有待進一步探索，因此PJS 患者在診斷明確后最重要的是隨訪，隨訪有兩個主要目的：一個是監測可能導致腸套疊、梗阻或出血、貧血的巨大胃腸道息肉；另一個是發現早期癌癥。因此，篩查的適應證是有年齡依賴性的：息肉相關的并發癥可能發生在兒童期，而癌癥的風險很大程度上屬于成年人群。

根據文獻回顧和專家意見[14]，對PJS 患者的治療應從以下幾個方面進行管理，包括臨床遺傳學、胃腸道、外科治療、胰腺、乳腺、婦科。

（1）臨床遺傳學管理：如果符合PJS 的臨床診斷標準，無論年齡大小，都有必要進行STK11基因的種系篩選。符合臨床標準的患者應被視為患有PJS，即使沒有確定潛在的致病基因種系變異。2019年歐洲兒科胃腸病肝病與營養學會（ESPGHAN）發表了兒童PJS 診斷和治療的指南[13]，對無癥狀高危兒童的預測性基因檢測應從3 歲開始，對有癥狀的高危兒童應盡早進行。因為PJS 為常染色體顯性遺傳病，故也可作為產前基因診斷(Prenatal Genetic Diagnosis ,PND)和植入前基因診斷(Preimplantation Genetic Diagnosis ,PGD)的指征。

（2）胃腸道管理：對于無癥狀的PJS 患者，上消化道內窺鏡、結腸鏡和視頻膠囊內窺鏡（VCE）或磁共振小腸造影（MRE）的胃腸道監測應不遲于8 歲開始，如果有癥狀，應更早開始，這些檢查一般應每3年重復一次；如果基礎內鏡檢查陰性，建議18 歲時進行常規食管胃十二指腸鏡檢查和結腸鏡檢查[13]。根據歐洲胃腸內鏡學會（ESGE）的建議，選擇性息肉切除術應適用于大于15-20 mm 的小腸息肉，以防止腸套疊。對于有癥狀的患者，應切除引起阻塞癥狀的較小息肉；如果出現癥狀，應盡早進行食管胃十二指腸鏡檢查、小腸檢查或結腸鏡檢查，而不是等待常規監測[18]。目前對于預防PJS胃腸道息肉的治療藥物有以下幾類：①選擇性環氧合酶-2 抑制劑；②以雷帕霉素為代表的mTOR 信號通路抑制劑；③“濟生烏梅丸”為代表的中藥可能在預防上起到了一定的補充作用[17]。

（3）外科治療：如果PJS 患者出現急性嚴重腹痛和/或懷疑腸套疊，應該立即轉診到外科病房。如果在臨床診斷評估后，不排除小腸套疊的可能，建議進行緊急手術（即使是出于診斷目的）。在確認安全的情況下，去除腸套疊是首要的治療措施；如果腸套疊復位成功，對于小腸的息肉應該通過腸切開術切除底部有蒂的息肉。此外，應嚴格檢查整個小腸是否有其他相關息肉，所有大于15mm 的息肉應通過小腸切開術或術中腸鏡切除。根據息肉之間的距離，可通過一次腸切開術切除多個息肉[20]。

（4）胰腺管理：根據國際胰腺癌（CAPS）聯合會[21]的最新建議，PJS 患者應進行胰腺監測，無論患者是否有胰腺癌家族史，因為PJS 患者發生胰腺癌的終生風險為11%-55%。Signoretti 等人[22]進行的薈萃分析證實了這些結果；胰腺CT 可以準確檢測早期胰腺癌，但頻繁的CT 掃描會導致較大的累積輻射暴露，故一般選用磁共振胰膽管成像(MRCP)和/或超聲內鏡（EUS）進行檢測，而Signoretti 等人進行的一項薈萃分析表明:超聲內鏡（EUS）檢測到的實體病灶的合并患病率高于磁共振成像(5.2%對4.1%)，而磁共振成像顯示囊性病灶的檢出率較高(22.4%對16.6%)，即使超聲內鏡和磁共振成像監測目標病灶的合并患病率相似[21]，然而，這兩種方法在胰腺監測中被認為是互補的，并推薦根據當地醫院超聲醫生的專業知識進行調整；CA19-9、血糖水平也可作為胰腺癌的監測指標。根據國際CAPS 聯盟[23]建議，如果發現在檢測到以下情況時，應進行(部分)胰腺切除術:①≥10mm 的實體病變(活檢證實或高度懷疑為神經內分泌、自身免疫或其他良性病變除外);②IPMN(胰腺導管內乳頭狀粘液瘤）合并出現壁結節、增強鈣化灶、癥狀(包括胰腺炎、黃疸、疼痛)、囊腫壁增厚/增強、胰管突變伴遠端胰腺萎縮或主胰管≥10mm 時也需進行(部分)胰腺切除術。

（5）乳房管理[14]：建議對女性PJS 患者進行以下乳房監測：在18 歲時提高對該疾病的重視，例如開始乳房自我檢查；從25 歲開始，每6-12 個月進行一次臨床乳房檢查；在25-30 歲時每年進行一次乳房MRI 對比篩查（如果MRI 禁忌證或不可用，則進行乳房超聲檢查）；在30-50 歲年齡段，每年進行一次乳房鉬靶檢查，如乳房結構致密建議進行斷層合成和超聲檢查，每年進行一次乳房對比MRI檢查；在50-75 歲年齡段，每年進行一次乳房鉬靶檢查，如乳房結構致密建議進行一次乳房對比MRI檢查；從年齡>75 歲開始，應考慮進行個體化管理。由于缺乏其益處的證據，預防性乳房切除術目前不推薦用于女性PJS 患者。

（6）婦科管理[14]：宮頸腺癌，尤其是微小偏位腺癌（惡性腺瘤），是PJS 女性中最常見的婦科癌癥。PJS 患者卵巢癌的風險也較正常人增加。對于患有PJS 的女性患者，無論其是否有婦科腫瘤家族史，都應進行婦科專家監測，因為特定婦科腫瘤的終生發病風險約為18%-50%。建議女性PJS 患者在18-20 歲時由PJS 專家就特定的婦科癌癥風險、危險信號癥狀、避孕方法選擇和計劃生育進行咨詢。根據四項隊列研究，50 歲時任何婦科癌癥的累積風險在10% 到20% 之間。建議從25-30歲開始每年進行盆腔檢查、巴氏涂片檢查、經陰道超聲檢查和CA-125 測定。宮頸腺癌的監測應包括鏡檢和宮頸檢查（“巴氏涂片”），包括細胞學檢查，即使在HPV 陰性樣本中也是如此。非上皮性卵巢癌的監測應包括盆腔雙合診檢查和經陰道超聲檢查，以便發現盆腔腫塊。

（7）其他可能發病部位的管理：相關個案報道稱PJS 患者也可出現甲狀腺和肺臟腫瘤，但相關研究報道較少，對此暫無相關的隨訪建議，故應在PJS 患者的整個隨訪監測過程中視患者癥狀、體征及個人需求對甲狀腺、肺臟進行適時、及時的監測。

5 結語

黑斑息肉病(Peutz-Jeghers Syndrome,PJS,即黑斑息肉綜合征)是一種罕見的疾病，具有明顯的遺傳性，我們可以通過臨床癥狀、陽性家族史及基因檢測來確診和予以合適的遺傳咨詢。對于已確診黑斑息肉病的患者，我們應盡快確立合理的個性化隨訪管理方案，降低PJS 患者并發癥的發生率；對于該疾病成年易患癌的特點，可以做到早發現、早診斷、早治療。合理的隨訪、個性化管理將極大的減少患者患癌的風險，為患者及其家庭帶去極大的獲益；在極大程度上延長患者的壽命，改善患者生活質量，也更有利于對該疾病的探索。