冠狀動脈血運重建后雙心疾病的客觀化指征探析及常見中醫證型的思考

李秋冶，張 馨，賈明瑞，齊 涵，王鳳榮

長期以來，心血管疾病發生率及危害性居疾病前列，隨著經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術和冠狀動脈旁路移植(coronary artery bypass graft，CABG)術的逐漸成熟，針對心血管疾病的緊急處置療效顯著提高，心血管疾病病人預后及生存質量得到改善。某些病人行PCI術和(或)CABG術后，仍存在心絞痛癥狀，雖然有血運重建不理想而殘留狹窄或術后再狹窄導致疼痛的病人，但相當一部分疼痛并非由心血管疾病引發，疼痛系抑郁和(或)焦慮的軀體化表現，針對該群體抗抑郁和(或)抗焦慮的治療是更優選擇[1]。有研究表明，冠狀動脈慢血流現象與焦慮、抑郁有關[2]，采用抗抑郁及心理干預治療心血管疾病伴抑郁、焦慮情緒，不僅能改善病人心理及情緒狀態，還能有效改善心功能，對病人生存質量的提高具有重要的臨床意義[3]。因此，明確冠狀動脈血運重建后心絞痛繼發抑郁和(或)焦慮情緒障礙病人的客觀化指征，對明確胸痛原因、指導臨床、制定診療方案具有切實的臨床意義。基于形神一體觀理念的指導，中醫藥在軀體疾病并發或繼發心理疾病的診治方面具有獨到優勢，以此服務臨床，以改善病人生存質量為目的，以快捷、準確地識別該群體，從冠狀動脈血運重建后心絞痛繼發抑郁和(或)焦慮情緒障礙病人群體的臨床表現出發，對該群體對應的中醫證候分型進行初步探討。

1 生化指標

1.1 神經遞質

1.1.1 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT) 5-HT作為調控情緒的重要神經遞質，其水平低下與抑郁情緒的發生有直接關系[4]。有學者指出，抑郁不僅表現為神經遞質功能低下，亦有神經遞質功能亢進者[5]。一項基因研究指出，5-HT啟動因子區域攜帶等位G基因的冠心病病人，抑郁癥狀普遍更嚴重[6]。多項研究顯示，血液5-HT水平及波動幅度可一定程度反映抑郁程度和狀態，作為診斷抑郁癥及評價療效的臨床指標[7-8]。從上游產物角度闡明了心血管疾病與抑郁之間的關系。

1.1.2 去甲腎上腺素(norepinephrine，NE) 多項研究表明，NE水平與抑郁狀態呈負相關，NE水平越低，抑郁癥狀越顯著；血液NE水平越高，病人抑郁評分改善越明顯[7-8]。NE作為血管活性物質，在急性冠脈綜合征的發生發展過程中發揮著重要作用。

1.1.3 高香草酸 有學者指出，高香草酸可作為診斷抑郁癥及評價療效的臨床指標[7]。張立偉等[9]以大鼠為研究對象進行實驗，發現抑郁組大鼠高香草酸水平低于對照組，差異有統計學意義。高香草酸水平可一定程度反映抑郁狀態和程度，作為臨床診斷抑郁癥的輔助指標。

1.1.4 膽堿復合物及肌醇 一項應用三維磁共振氫質子波譜 (three-dimension hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy，3D1HMRS)和擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術研究顯示，抑郁癥組前額葉、豆狀核和尾狀核等功能區膽堿復合物、肌醇絕對值及膽堿復合物肌酸、肌醇/肌酸比值高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)[10]。膽堿、肌醇與炎癥反應、氧化應激造成的心血管內皮損傷及缺血缺氧密切相關，即膽堿復合物及肌醇與PCI術后心絞痛伴抑郁密切相關[11]，為臨床識別抑郁提供了新指標。

1.2 特異性蛋白水平

1.2.1 環磷腺苷效應元件結合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB) CREB作為一種核內調控因子，通過調控基因轉錄發揮作用，與抑郁癥的發生密切相關。有研究顯示，抑郁癥病人腦內海馬、前額葉等組織CREB表達下降，多數抗抑郁藥物通過活化CREB發揮作用[11-12]。另有研究顯示，CREB通路異常與冠心病發生密切相關[13]。從分子角度對冠心病PCI術后抑郁的發生進行了解釋。

1.2.2 腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF) 有研究顯示，抑郁病人臨床癥狀及評分改善越明顯，血清BDNF含量升高幅度越大，即BDNF水平可反映抑郁的改善情況，或作為判斷抗抑郁療效的客觀指標[8]。有研究指出，冠心病人群較非冠心病人群血清BDNF含量明顯升高[14]。

從生理學角度出發，CREB與BDNF關系密切，CREB通過增加BDNF基因表達，達到維持神經細胞生存、增加突觸可塑性及神經發生的目的。故而二者臨床意義相近。相較于CREB，作為下游產物的BDNF可直觀反映PCI術后心絞痛病人抑郁水平及抗抑郁療效。

1.3 細胞因子 有研究表明，抑郁癥病人血清細胞因子水平升高是特征性改變之一，白細胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、干擾素(interferon，IFN)-γ及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等不同程度升高[15-17]。瞿秋霜等[18]選擇109例抑郁障礙病人，通過比較治療前后IL-6、IL-10及腫瘤壞死因子(TNF)等標志物水平后得到了相似結論，并提出TNF濃度可作為評價老年抑郁障礙療效的指標之一。IL-18水平與抑郁癥的發生發展密切相關[17]。

另一方面，IL、IFN、TNF等細胞因子與炎癥反應的發生直接相關，其介導的炎癥反應是心血管疾病發生的重要機制，在急性冠脈綜合征的發生中有負性作用[19-20]。故對細胞因子水平的檢測，可能對PCI術后心絞痛及抑郁的發生起到預測作用。

1.4 血激素水平

1.4.1 糖皮質激素 有研究表明，皮質醇等糖皮質激素水平可能與抑郁癥的嚴重程度有關[21]。田海華等[17]對比了120例研究對象的生化指標后發現，血清促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、皮質醇水平與病人焦慮、抑郁程度呈正相關。曹保江等[22]研究顯示，皮質醇水平對急性冠脈綜合征預后及不良事件發生有顯著影響。

1.4.2 甲狀腺激素 以SD大鼠為研究對象，以IFN-α制備抑郁模型大鼠，實施12周后，抑郁組與正常組相比，游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)降低，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)升高，差異有統計學意義(P<0.05)[23]，得出結論，即甲狀腺功能減退與抑郁的發生密切相關。

一項針對腦梗死后抑郁人群的研究顯示，腦梗死后抑郁人群與非抑郁人群相比，甲狀腺激素水平異常持續時間更長，差異有統計學意義。甲狀腺激素水平改變，尤其是TSH水平改變，可能參與了抑郁的發病過程[24]。有研究發現，甲狀腺激素參與抑郁癥的發生發展過程可能與其作用于BDNF前體有關，并指出可將甲狀腺功能作為指標，指導抑郁癥的早期識別并進行診治和干預[25]。另有研究指出，抑郁狀態可能與血清抗α-烯醇化酶抗體升高有關，焦慮狀態可能與FT3水平在正常范圍內相對升高有關[26]。對早期識別及診斷具有切實的意義。王國峰等[27]研究顯示，三碘甲狀腺原氨酸(T3)水平異常可增加老年冠心病病人冠狀動脈病變嚴重程度，且預后不良，與PCI術后心絞痛的發生關系密切。故可推斷，甲狀腺功能可能成為預測心血管疾病伴抑郁的指標之一。

1.5 其他生化指標

1.5.1 血尿酸 劉啟玲等[28]研究了1 044例病人后發現，抑郁癥病人血尿酸水平較對照組偏低，其機制可能與自由基水平升高、脂質過氧化反應增強等有關。有學者指出，冠狀動脈支架植入術后支架內再狹窄病人血尿酸水平與抑郁自評量表(SDS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分呈正相關(P<0.05)，即存在支架內再狹窄的抑郁癥病人血尿酸水平高于正常人[29]。綜合二者的研究結果得出結論：不存在支架內再狹窄的抑郁癥病人，即冠狀動脈血運重建后心絞痛繼發抑郁和(或)焦慮情緒障礙病人血尿酸水平低于對照組，存在支架內再狹窄等實質性病變的抑郁癥病人血尿酸水平升高。在鑒別診斷及制定臨床診療方案時可供參考。

1.5.2 膽紅素 有研究表明，正常人群與輕度抑郁、中重度抑郁人群膽紅素水平比較，差異有統計學意義，抑郁組總膽紅素及間接膽紅素水平較對照組降低，差異有統計學意義；膽紅素水平可能與抑郁的發生發展有關，具體機制尚需進一步研究[28]。

1.5.3 血清補體 一項納入550例研究對象的回歸分析指出，血清補體C1q水平可能參與抑郁癥的發病，可能受性別因素影響[30]。瞿秋霜等[18]研究發現，抑郁癥病人治療后補體C3水平低于治療前。補體水平變化可能作為鑒別抑郁的一項客觀指標。多項研究指出，補體對評估心肌損傷程度及冠狀動脈事件的預后具有一定意義[31-32]。檢測PCI術后病人補體水平，對心絞痛再發及抑郁的發生均具有臨床意義。

1.5.4 血漿褪黑素 有研究顯示，心臟神經官能癥病人血漿褪黑素表達水平下降，人為補充褪黑素可改善癥狀，并指出補充外源性褪黑素可能是治療心臟神經官能癥的一種手段[33]。為臨床識別冠狀動脈血運重建后心絞痛繼發抑郁、焦慮提供了一種可能的診斷指征及治療手段。

2 證候分析

一項基于關聯規則和熵聚類算法的肝郁脾虛證病人HAMD/漢密爾頓焦慮量表(HAMA)研究顯示，憂郁情緒、精神性焦慮、軀體性焦慮、工作和興趣(減退)、能力減退感、胃腸道癥狀、入睡困難和(或)睡眠不深和(或)早醒、全身癥狀等條目相關性密切；抑郁和(或)焦慮心境、自主神經系統癥狀、呼吸系統癥狀、感覺系統癥狀、失眠、緊張、記憶力和(或)注意力障礙等條目具有相關性，且所有條目出現頻次均較高(>80%)[34]。另有研究表明，血管性抑郁群體中，75%的病人中醫證候分型以肝郁為主，或夾雜痰凝及脾虛，集中表現為抑郁、焦慮、善太息等[35]。冠狀動脈血運重建后心絞痛繼發抑郁、焦慮情緒障礙的人群，上述癥狀并非孤立存在，而是以胸悶胸痛、心悸氣短等心血管癥狀為基礎，同時存在抑郁情緒、精神性焦慮、自主神經系統癥狀、呼吸系統癥狀、失眠、緊張等，與《中醫內科病證診斷療效標準——胸痹心痛》[36]中提及的痰濁、血瘀、氣滯證的胸膺疼痛、脅肋脹痛、心情憂郁、善太息或胸悶脘痞、急躁易怒、腹脹便溏等癥狀相近。

統觀冠狀動脈血運重建后心絞痛繼發抑郁和(或)焦慮障礙病人群體的集中表現，胸悶胸痛、心情憂郁為高頻癥狀，常伴隨善太息、入夜刺痛、脘腹脹滿等癥。若一語概之，與胸痹痰瘀互結證最貼切，痰瘀互結之胸痹心痛以胸悶痛或刺痛、憂思悲慟、面色黯淡等為核心辨證要點，具有較高的契合度。

若辨而思之，心主血脈，血脈閉阻不通則痛為胸痹的首要病機和主要分型，然而出于雙心疾病中摻雜情志致病的特殊因素，氣郁為發病的關鍵環節。與眾多學者臨證觀察到的證候呼應，氣郁無以正常行血，進而加重血瘀，一則加重不通，二則導致不榮，疼痛似乎已成為意料中的結局。

“百病多由痰作祟”“怪病多痰”，雙心疾病的發生發展過程中痰飲發揮了關鍵作用，津血同源，氣又能載血載津，在血瘀、氣郁前提下，津液的運行較難不受影響：氣機不暢津液停滯，結聚則為痰，有形無形之瘀血散于血脈、經絡，阻礙津液輸布，亦停而成痰成飲。因此，冠狀動脈血運重建后雙心疾病以血瘀證、痰濁證、氣郁證及其互相間雜的證型為主要表現。由于結論出自理論層面的探析，參考文獻涉及的樣本量有限，不足以據此作為定論，故僅作為方向性信息以供參考。

3 討 論

近年來，隨著心理疾病辨識率的逐漸提升，身心醫學模式逐漸受到關注。現代病理生理研究表明，生理異常與心理異常之間可能通過生物學抑制、全身免疫激活、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能改變、動脈硬化及內皮功能障礙等多方面變化互相影響[37]。某些傳統意義上的疑難雜癥可能得益于這一發現迎刃而解。

冠狀動脈血運重建后心絞痛作為心血管領域的重大疑難疾病，以其危害性和難治性而倍受重視，其發生與支架內再狹窄或血管開通不佳有關，但較多病人無狹窄證據存在。因此，在身心醫學模式啟發下，逐漸有學者認識到該疾病并非單一軀體癥狀，亦有相當比例是抑郁和(或)焦慮的軀體化表現。一項包括1 525例PCI術后病人的調查顯示，PCI術后冠心病病人焦慮和(或)抑郁情緒障礙發生率高達42.6%，且預后多數不佳[38]。有研究表明，抗抑郁及心理干預治療不僅可改善心血管疾病伴抑郁、焦慮病人的情緒狀態，還能有效改善遠期預后，降低心血管事件發生率[3]。

經典抗抑郁藥物如5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(如文拉法辛、度洛西汀)雖然具有確切的抗抑郁療效，同時引起血壓異常、心律失常等心血管不良反應[39]，對有心血管基礎疾病的抑郁、焦慮人群限制了治療方案的選擇，同時為中醫藥發揮其優勢提供了機遇和空間。數千年前，中醫學有情志異常導致心胸疼痛的相關論述，《雜病源流犀燭》記載：“七情除喜之氣能散外，余皆令心氣郁結而為心痛也”。病理生理機制尚未完全明確情況下，在“形神一體觀”理念指導下較好地發揮臨床療效。中醫藥在軀體疾病伴抑郁和(或)焦慮等領域的治療效果已逐步得到了證實：調節血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10、吲哚2，3-雙加氧酶(IDO)含量及腦海馬BDNF含量、調節信號通路及抑制神經炎癥等，均證實是中醫藥抗抑郁、焦慮的作用機制[40-45]。相較于西藥，中藥抗抑郁具有長期預后佳、不良反應小等優勢[46]。今后中醫藥將在雙心疾病的診療領域取得更大突破。