小而密低密度脂蛋白膽固醇與老年動脈粥樣硬化性疾病關系的研究進展

張 揚，梁 偉

血脂異常是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的重要危險因素[1-2]。近年來，小而密低密度脂蛋白膽固醇(small dense LDL-C，sdLDL-C)水平異常在動脈粥樣硬化斑塊形成中的作用引起廣泛關注。有研究顯示，血清sdLDL-C水平較高的個體患AS相關疾病的可能性更大[3]。2004年美國膽固醇教育計劃(National Cholesterol Educational Program，NCEP)成人治療組將sdLDL-C作為新發現的重要心血管病危險因素。目前關于老年人血清sdLDL-C水平與動脈粥樣硬化性疾病關系的報道資料較少。現從sdLDL-C的代謝、在老年人群中的分布及其與動脈粥樣硬化性疾病的關系等方面進行綜述。

1 sdLDL-C的代謝

1.1 sdLDL-C的理化性質 低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)具有明顯的異質性。采用非變性密度梯度凝膠電泳法，根據LDL-C主峰顆粒直徑(peak particle diameter，PPD)將血清LDL-C分成不同亞型，其中PPD≥25.5 nm且密度接近1.02 g/mL稱為A型低密度脂蛋白。PPD≤25.2 nm且密度近似1.06 g/mL稱為B型低密度脂蛋白，又稱為sdLDL-C；介于二者之間的稱為中間型低密度脂蛋白(ILDL-C)。AS病人體內sdLDL-C含量增高，正常人體內以A型和中間型為主。使用密度超速離心法[4]將LDL-C分成7個亞組分：密度1.019～1.033 mg/L的LDL-C-1和LDL-C-2顆粒為大型(LDL-C-Ⅰ)；密度1.034～1.044mg/L的LDL-C-3和LDL-C-4顆粒為中間型(LDL-C-Ⅱ)；密度1.045～1.060 g/mL的LDL-C-5、LDL-C-6和LDL-C-7顆粒為LDL-C-Ⅲ，即sdLDL-C。

目前普遍認為sdLDL-C是LDL-C促進AS發生發展的主要分型，AS增加與sdLDL-C特定的理化性質相關。sdLDL-C顆粒比表面積小，有利于進入動脈壁[5]。LDL-C顆粒密度與脂質含量呈負相關，隨著密度增加，LDL-C氧化敏感性增高，sdLDL-C顆粒中的游離膽固醇含量較其他亞型少，可增高氧化敏感性，與其致AS作用增強密切相關；sdLDL-C的循環時間長于與LDL-C受體相互作用，從血流清除的LDL-C大顆粒循環時間，不僅不易于被清除，還有利于進行氧化、糖化、脫唾液酸化等一系列的化學修飾，sdLDL-C的修飾形式具有促炎特性，易于聚集和形成復合物，從而進一步增加動脈粥樣硬化性[5-7]。

1.2 sdLDL-C的代謝過程及影響因素 sdLDL-C主要產生于極低密度脂蛋白膽固醇(very low density lipoprotein cholesterol，VLDL-C)中，VLDL-C含有豐富的三酰甘油(triglyceride，TG)，經膽固醇酯轉移蛋白(cholesterol ester transfer protein，CETP)作用后生成LDL-C，再經肝酯酶水解，最終生成sdLDL-C。

目前，尚未完全明確sdLDL-C代謝的影響因素。Zheng等[8-9]研究顯示，血漿TG水平對sdLDL-C生成有影響。肝內合成TG較多(血漿TG>1.5 mmol/L)時，在CETP作用下，富含TG脂蛋白的中的TG與膽固醇酯(cholesteryl ester，CE)交換，增加LDL-C顆粒內TG含量，轉運到肝臟后被肝酯酶水解，降低LDL-C中膽固醇與蛋白質比值，顆粒變小，密度增加，形成sdLDL-C。脂蛋白脂肪酶可能是影響sdLDL-C代謝的重要因素。脂蛋白脂肪酶活性降低，血漿富含TG的A型低密度脂蛋白降解減少，在CETP作用下轉化為sdLDL-C增多，血漿脂蛋白中內源性CETP、卵磷脂膽固醇脂酰轉移酶(lecithin-cholesterolacyl transferase，LCAT)和外源性脂蛋白脂肪酶引起LDL-C密度改變，血漿TG含量增加，該作用增強，導致sdLDL-C大量產生。

遺傳因素通過調控LDL-C生成，影響sdLDL-C代謝。Musunuru等[10]利用小鼠肝臟中的小干擾RNA(siRNA)敲低和病毒過度表達，證明Sorti通過調節肝臟VLDL-C分泌改變血漿LDL-C和VLDL-C顆粒水平，為脂蛋白代謝的調節途徑提供了證據。Van Craeyveld等[11]研究顯示，家族性遺傳性高脂血癥病人17q21染色體變異可影響血漿TG、LDL-C水平，同時LDL-C顆粒直徑變小。LDL-C受體和載脂蛋白B基因通過調控LDL-C清除效率，影響sdLDL-C代謝。說明sdLDL-C的代謝過程受多基因調控，為開發治療新策略提供了方向。

2 sdLDL-C在老年人群血脂譜中的分布

sdLDL-C在人群中的分布具有性別特異性，與年齡有關。Shen等[12]將183名年齡(45.8±14.6)歲的健康受試者分為男性組和女性組，使用均相法測定受試者體內sdLDL-C濃度，結果顯示，男性組總膽固醇(TC)、sdLDL-C水平高于女性組(P<0.05)，且50歲以上男性sdLDL-C水平高于50歲以下男性，40歲以上女性sdLDL-C水平高于40歲以下女性；sdLDL-C隨著年齡呈升高趨勢，但未比較老年不同性別血清sdLDL-C水平是否存在差異。陳力平等[13]將1 012名18～93歲血脂正常受試者按照年齡和性別分組，使用均相法檢測sdLDL-C水平，血脂正常的健康人群血清sdLDL-C近似正態分布；≤70歲的受試者血漿sdLDL-C與年齡呈正相關，男性sdLDL-C水平高于女性，>70歲呈負相關，男性與女性比較差異無統計學意義。此結論與叢輝等[14]對南通地區254名健康體檢者研究結果基本一致。潘逸茹等[15]對123例平均年齡60歲以上(男性平均年齡71.1歲，女性平均年齡68.1歲)人群調查，老年人群sdLDL-C分布存在性別差異，女性血清sdLDL-C濃度高于男性，且與年齡無關，老年男性血清sdLDL-C水平與年齡呈負相關。黃允等[16]統計湖北地區1 217名健康體檢者血清sdLDL-C水平，年齡<50歲人群中，男性sdLDL-C水平高于女性；>60歲的老年女性血清sdLDL-C水平高于同年齡段男性；50～60歲年齡段無性別差異。上述研究結果存在差異，考慮可能與樣本量、年齡及地區差異有關，建立本地區的生物水平參考區間對個體化醫療意義重大。

Vekic等[17]研究顯示，老年女性體內血清sdLDL-C的分布受體內雌激素水平影響。與Framingham Offspring研究病例分析結果[18]一致。雌激素具有降低血脂及抗動脈粥樣硬化的保護作用。這些風險差異主要歸因于雌激素變化調節的血漿脂蛋白改變。

3 sdLDL-C與老年相關疾病的關系

3.1 sdLDL-C與老年2型糖尿病的關系 老年2型糖尿病并發癥主要表現在心血管系統和神經系統，冠心病是老年糖尿病病人的主要死亡原因。2型糖尿病引起的脂質代謝異常是心血管疾病高發病率的一大原因。2型糖尿病病人體內常有sdLDL-C和載脂蛋白B的優勢表達，Biadgo等[9]研究顯示，LDL-C體積與糖尿病狀態一致，即2型糖尿病病人LDL-C顆粒直徑變小，以sdLDL-C為主。老年人群sdLDL-C存在先于2型糖尿病發生，是2型糖尿病的重要危險因素。

血清胰島素水平增高與sdLDL-C水平呈正相關。分析相關脂蛋白的代謝機制，脂蛋白脂肪酶是脂蛋白分解的關鍵酶，由于脂蛋白脂肪酶活性取決于胰島素活性，體內胰島素水平降低或出現胰島素抵抗時，脂蛋白脂肪酶活性降低，其水解TG能力下降，引起富含TG的脂蛋白代謝障礙。CEPT的活性受TG調控，其活性升高，使 VLDL-C向HDL-C和LDL-C傳遞的TG增多，形成大量sdLDL-C顆粒。脂蛋白脂肪酶可作為VLDL-C和其他幾種低密度脂蛋白受體的配體，降低脂蛋白與受體的親和力，影響sdLDL-C生成。

3.2 sdLDL-C與老年冠心病的關系 心臟是動脈粥樣硬化常見的受損靶器官。傳統觀點認為LDL-C是評估冠心病危險程度的指標。有研究顯示，臨床許多冠心病病人即使LDL-C達到目標值，仍然發生心血管事件；校正了TG、性別、腰臀比、高血壓史等危險因素后，sdLDL-C與冠心病發生仍有關，sdLDL-C異常病人發生冠心病的危險性是對照組的3.85倍[3]。Goel等[19]進行了一項橫斷面研究，采用均相法測定126例冠狀動脈狹窄病人和64例冠狀動脈無狹窄病人血清sdLDL-C水平，發現冠狀動脈狹窄病人sdLDL-C水平顯著升高(P<0.001)。sdLDL-C是冠心病的獨立危險性因子，評估冠心病的作用優于LDL-C。Sakai等[7]測定345名65歲以上的老年男性血清sdLDL-C水平，使用他汀類藥物的穩定性冠心病病人和同時患有糖尿病或高三酰甘油血癥的高風險冠心病病人，sdLDL-C均為預測不良心血管事件再發的有效預測因子。

sdLDL-C不僅與冠心病的發生相關，同時與病變嚴重程度關系密切。劉廣彬等[20]將139例年齡(64.7±10.4)歲的老年冠心病病人血清LDL-C顆粒大小與Gensini評分進行相關性分析，結果顯示，sdLDL-C濃度與冠狀動脈粥樣硬化程度呈正相關。與張民樂[21]研究結果一致。根據sdLDL-C致冠心病和動脈粥樣硬化的機制，sdLDL-C可作為預測冠狀動脈病變程度的指標，對冠心病的早期診治有一定的臨床意義。

3.3 sdLDL-C與老年高血壓的關系 高血壓是動脈粥樣硬化的主要危險因素之一。高血壓病人常伴有血脂異常，王德生[22]通過對80例61～82歲高血壓病人研究顯示，血脂異常導致高血壓，LDL-C對老年人血壓水平有影響。載脂蛋白B與sdLDL-C濃度有關，推測高血壓人群血清sdLDL-C含量較多。潘逸茹等[15]對123例老年高血壓病人研究，結果顯示，血清sdLDL-C水平是男性高血壓發病的獨立危險因子。血壓長期升高可嚴重損傷血管內皮細胞，增加血管內皮通透性，引起脂質代謝異常，sdLDL-C有較強的血管壁滲透能力，可沉積于血管內膜，引起血管內皮損傷和氧化應激反應，隨著病程進展，粥樣硬化斑塊逐漸形成。

4 小 結

老年人血清sdLDL-C水平與動脈粥樣硬化性疾病發生發展密切相關。sdLDL-C水平異常先于動脈粥樣硬化疾病發生，由此推測sdLDL-C是預測動脈粥樣硬化性疾病發生的指標。一方面，血清sdLDL-C水平與老年動脈粥樣硬化疾病預后的關系尚未明確，需進一步研究可改善血清sdLDL-C水平的干預措施；另一方面，雖然均相測定法的發展促進了LDL-C亞組分的分析，也使得在大型臨床研究中評估sdLDL-C在心血管事件中的意義成為可能，但需開發可應用于常規臨床實踐的經濟可靠的LDL-C分析方法。隨著sdLDL-C臨床和診斷意義的明確，標準化問題日益突出。LDL-C子類分析的不同方法可提供不同的結果，即使在一種方法中，可能存在變化。目前難以確定哪些方法可被推薦，同時又適合臨床使用，因此，需更多研究開發標準的分析程序，進一步研究以建立臨床實踐中sdLDL-C評估和糾正的指南。