鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑對血壓的影響及可能機制

秦周游，張 虹

高血壓和糖尿病是心血管疾病的危險因素，2017年中國居民營養(yǎng)與慢性病報告顯示，18歲以上的我國高血壓和糖尿病患病率分別為25.2%和9.7%[1]。糖尿病和高血壓并存顯著增加了冠心病、左室肥厚、充血性心力衰竭和腦卒中風險[2]。高血壓與糖尿病的病理生理有多種共同機制，采用生活方式干預和藥物降低血壓及血糖是高血壓和糖尿病病人降低心血管風險的主要目標[3]。除了常規(guī)降血壓類藥物，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i)雖然不屬于降壓藥物，但許多研究發(fā)現(xiàn)其具有一定的降壓作用，可能有助于糖尿病合并高血壓病人的治療。現(xiàn)綜述SGLT2i降低血壓的臨床應用及可能機制。

1 SGLT2i降壓的可能機制

1.1 滲透利尿、利鈉促進容量管理 鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT2)是一種位于近端小管轉運體，負責超過90%的葡萄糖重吸收，基本所有經腎臟過濾的葡萄糖均在近曲小管重吸收，SGLT2i通過非胰島素依賴性增加尿葡萄糖排泄機制，降低血漿葡萄糖濃度，同時具有鈉尿、利尿作用[4]。一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示，通過利鈉、利尿作用使得血壓和血漿體積減小[5]。一項研究納入40例慢性腎臟病病人，分別使用達格列凈、常規(guī)速尿劑、血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦，治療前和治療第7天測定體液量，結果顯示，3組體重均明顯下降，尿量連續(xù)7 d均增加，且體液量的減少主要來自細胞外液，但達格列凈在減少體液量方面作用劣于速尿劑，但大于托伐普坦[6]。另一項研究比較了SGLT2i與氫氯噻嗪對血壓的影響，結果顯示，SGLT2i降低白晝血壓較夜間血壓有效，無論SGLT2i劑量，病人動態(tài)血壓下降幅度是相似的，呈平坦的劑量-反應關系，降壓作用與低劑量氫氯噻嗪(每日12.5～25.0 mg)相近，而氫氯噻嗪的降壓效果呈劑量依賴型[7]。

1.2 有效的體重減輕 肥胖與高血壓有關，通過各種機制升高血壓，包括交感神經過度激活、脂肪細胞分泌促炎性脂肪因子(瘦素、血管緊張素原、醛固酮和纖溶酶原激活物抑制劑-1)、增加腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性、胰島素抵抗及睡眠呼吸暫停綜合征等[8]，SGLT2i證實可降低體重。一項為期12周的研究中，50 mg、100 mg和300 mg卡格列凈在非糖尿病超重或肥胖病人中與基線體重相比，減輕了2～3 kg，與安慰劑相比減輕了1.0～1.5 kg[9]。另一項研究顯示，卡格列凈可減輕2型糖尿病病人體重[10]，所以無論是否存在糖尿病，SGLT2i均具有一定的減重作用，減重的機制與尿糖排泄導致能量損失有關，從尿液葡萄糖排泄的能量損失約每日837.17 kJ，導致1年內體重減少>10 kg，有些病人體重減輕范圍僅為1～3 kg，可能由代償性貪食引起。SGLT2i減重的其他機制還包括刺激脂解和脂質氧化、減少胰島素劑量(胰島素是一種增重藥物)等[11]。

1.3 改善胰島素抵抗 胰島素抵抗在高血壓中發(fā)揮著重要作用，可能與增強交感神經系統(tǒng)活性、刺激RAAS導致腎小管鈉再吸收增加、調節(jié)陽離子轉運或誘導血管平滑肌細胞肥大有關[12]。一項研究表明，SGLT2i改善了2型糖尿病病人的胰島素抵抗[13]。可能的機制：抑制了葡萄糖毒性；減低了體重和熱量；減少了炎癥反應；改善了β細胞的功能；減少了氧化應激[14]。

1.4 抑制交感系統(tǒng)活性 交感神經過度激活與高血壓的發(fā)生有關[15]，盡管SGLT2i使血壓和血漿量下降，但未檢測到心率增高，表明交感神經系統(tǒng)(SNS)活動受到抑制[16]。實驗動物研究表明，SGLT2i對鹽處理肥胖和代謝綜合征大鼠血壓和SNS活動的影響，發(fā)生高血壓時伴有異常血壓非杓型的晝夜節(jié)律，SGLT2i組血壓顯著降低，血壓和SNS活動晝夜節(jié)律均趨于正常，但心率未發(fā)生改變[17]。2型糖尿病病人中，SGLT2i誘導的血壓降低不伴有心率顯著增加[18]，可能是SNS被抑制的結果。

1.5 對RAAS的影響 抑制局部RAAS可能與SGLT2i的降壓作用有關[19]，腎內RAAS的不當激活是高血壓發(fā)生的重要原因之一[20]，高血糖干預可提高近端腎小管細胞血管緊張素原(AGT)mRNA水平，SGLT2i可能降低人早期近端腎小管細胞血糖水平和AGT水平。SGLT2i可增加遠端、近端小管葡萄糖排泄，導致AGT產生增加，SGLT2i對早期近端腎小管細胞和晚期腎小管細胞的不同作用決定了其對腎RAAS的不同影響[21]。一項研究顯示，達格列凈可顯著降低2型糖尿病大鼠尿血管緊張素Ⅱ和AGT水平[22]。另一項研究顯示，卡格列凈可抑制2型糖尿病小鼠腎內AGT，并減輕腎臟炎癥和纖維化[23]。對原發(fā)性高血壓病人，采用利尿劑治療可升高血漿腎素活性(PRA)，可能是由于體液流失。SGLT2i誘導的滲透利尿、利鈉及相關的細胞外容量和血壓降低可能激活糖尿病全身腎素血管緊張素系統(tǒng)。另一項研究顯示，2型糖尿病病人接受SGLT2i治療后，PRA無明顯變化，采用SGLT2i治療后血漿醛固酮水平無明顯變化，可能是由于醛固酮的產生不僅受到血管緊張素Ⅱ的刺激，還受到其他因素的刺激，如促腎上腺皮質激素和鉀。醛固酮水平受采樣條件的影響，由于其是受晝夜節(jié)律驅動的。SGLT2i的利尿作用通常是短暫的，治療后短期觀察不到[21]。

1.6 改善動脈硬化 動脈硬化和高血壓是相互促進的關系，可增加心血管和腎臟并發(fā)癥風險[24]，尤其糖尿病病人動脈硬化常見，SGLT2i可能通過抑制晚期糖基化終末產物(AGEs)，減少氧化應激，抑制炎癥反應，改善內皮細胞功能等機制，降低了糖尿病病人動脈硬化[25]。一項臨床研究表明，應用恩格列凈改善了動脈硬化，可一定程度通過抗炎機制發(fā)揮有益的血管作用[26]。

2 不同SGLT2i降壓作用的臨床試驗

對恩格列凈10 mg與安慰劑比較，辦公室收縮壓/舒張壓與基線血壓校正平均值差異為3.9/1.9mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，24 h動態(tài)收縮壓/舒張壓校正平均值差異為3.4/1.4 mmHg；與安慰劑相比，辦公室收縮壓/舒張壓與基線血壓變化校正平均值差異為4.8/1.9mmHg，24h動態(tài)收縮壓/舒張壓校正平均值差異為4.2/1.7 mmHg，恩格列凈治療組24 h動態(tài)血壓下降幅度均大于安慰劑組[27]。

CANVAS項目整合了2項試驗的數據，共涉及10 142例2型糖尿病和心血管風險高的研究對象，隨機給予卡格列凈或安慰劑治療，平均隨訪188.2周；與安慰劑相比，卡格列凈組收縮壓/舒張壓平均降低了3.9/1.4 mmHg[28]。

在DECLARE-TIMI 58試驗，17 160例有罹患動脈粥樣硬化性心血管疾病風險的2型糖尿病病人以1∶1比例雙盲隨機分配，每日接受達格列凈10 mg或安慰劑治療；治療48個月，與安慰劑比較，達格列凈使收縮壓/舒張壓降低了2.7/0.7 mmHg[29]。

在DAPA-HF試驗中，4 744例心力衰竭病人隨機接受達格列凈 10 mg每日1次或安慰劑治療；從基線到8個月，達格列凈與對照組相比，收縮壓降低了1.3 mmHg[30]。

一項來自韓國的雙盲隨機對照試驗評估了伊格列凈治療2型糖尿病的療效，除接受抗高血糖治療外，隨機給予每日1次的伊格列凈50 mg(73例)或安慰劑(66例)治療；治療第24周，伊格列凈收縮壓/舒張壓略有改善，安慰劑校正后血壓下降1.2/1.3 mmHg[31]。

3 小 結

糖尿病和高血壓是臨床常見的慢性疾病，常并存，SGLT2i作為新型降糖藥雖然不屬于降血壓類藥物，但通過利尿、利鈉、減重、改善胰島素抵抗等可能機制降低血壓，尤其是肥胖或糖尿病合并高血壓人群中，與其他降壓藥聯(lián)合應用較單獨使用常規(guī)降壓藥獲益更多。SGLT2i可用于糖尿病合并心血管疾病病人的治療，應用SGLT2i可控制糖尿病病人各種危險因素如血壓、血脂等，顯著降低心血管疾病的發(fā)生風險。SGLT2i可引起低血糖、泌尿及生殖系統(tǒng)感染等不良反應，因此，臨床應用SGLT2i需根據病人情況綜合考慮，合理用藥，減少不良反應發(fā)生。