胎盤植入性疾病治療進展

何小榮，韓曦，王亞琴

（西安醫學院研究生院，陜西 西安 710000）

0 引言

胎盤植入性疾病（placenta accrete spectrum disorders，PAS）是一組由各種原因導致胎盤附著深度異常的疾病，可造成分娩過程中胎盤剝離困難或不能剝離，進而造成產婦致命性產后出血危及生命。胎盤由底蛻膜、葉狀絨毛膜及羊膜組成，正常情況下，受精卵著床后，子宮內膜隨即發生蛻膜化，胎盤附著部位的子宮內膜稱為底蛻膜；底蛻膜與固定絨毛的滋養層細胞共同形成蛻膜板，成為一道天然屏障，以防止胎盤絨毛侵入子宮肌層。若子宮內膜因宮腔手術、反復流產等創傷造成缺陷或子宮蛻膜發育不良，胎盤絨毛將侵入子宮肌層，發生PAS[1]。根據滋養細胞侵入深度的不同，將其分為胎盤粘連（placenta accreta,PA）、胎盤植入（placenta increta,PI）及穿透性胎盤植入（placenta percreta,PP）。根據胎盤絨毛植入面積的大小又可分為局灶性、部分性及完全性PAS。近些年PAS 發病率呈逐年上升趨勢，2019 年澳大利亞的一項回顧性研究顯示PAS 發病率高達23%[2,3]。為降低PAS 不良圍產結局的發生率并對其進行規范管理，國內外專家學者近年來也相繼發表了多版PAS 診治共識及指南，由此也產生了一系列新的治療和管理辦法。以往的治療方式主要以子宮切除術為主[4]，但對婦女身心損害嚴重，隨著醫療水平的不斷提升，已不再常用，臨床上保守性治療方法日漸增多且療效顯著，而國內目前尚無針對PAS 的統一治療規范。因此，本文結合國內外文獻將現有PAS 治療方式做一綜述，供臨床治療與管理的參考。

1 保留子宮的治療

由于子宮切除對患者生理及心理上帶來的不可逆傷害和婦女保留生育力的強烈意愿等原因，PAS 的保守方法治療逐漸成為研究熱點并在臨床上效果上獲得肯定，同時降低了PAS 患者子宮切除率。Jauniaux,E 等發表的文章顯示，有75%-80%經保守治療的患者避免了切除子宮[5]，2019 年國內一項納入2219 例患者的多中心研究顯示PAS 子宮切除率已低于20%[6]。同時有研究指出成功保留子宮的患者再次妊娠概率為86%-89%[7,8]，雖然保守治療成果喜人，但關于再次妊娠產科結局方面的研究數據有限，不過可以確定的是保留子宮后再次妊娠出現母體不良結局的風險將增加，有研究證實，保守治療成功的患者中，后續再次妊娠PAS 復發率近30%[9]。因此，目前保守治療方法雖較多，但應嚴格把握適應證并向患者及家屬陳述利弊，根據患者病情因地制宜，制定個體化的治療方案。國際婦產科聯盟（FIGO）將現有保守治療方法主要總結為以下4 類[10]：原位保留胎盤、手工剝離胎盤、保守性手術治療、3-P 手術治療。

1.1 原位保留胎盤

指胎兒娩出后將胎盤原位保留，輔以其他治療措施如藥物治療、血管內介入治療、高強度聚焦超聲治療（HIFI）或宮腔鏡電切等輔助治療手段，或以上多種方式聯合運用，加速胎盤從宮壁脫離，進而達到治療目的。原位保留胎盤適用于生命體征平穩、無活動性大出血、無感染、肝腎功能及凝血功能正常的部分性或完全性胎盤植入患者。但此種治療方法治療周期長，存在潛在感染、晚期產后出血等諸多風險因素。有研究提示，約20%-30%的患者在保留胎盤的治療過程中因感染、遲發性產后出血須行子宮切除術[11]，故其臨床應用中應嚴密觀察并密切隨訪。2018 年FIGO 指南認為原位保留胎盤質量證據中等，并獲得較強推薦[9]。在預后方面，原位保留胎盤治療成功后再次妊娠PAS 復發的風險為13%-29%[12,13]，其遠期并發癥還包括月經不調、宮腔粘連等。無論選擇何種方式，均應嚴格把握指征，若醫院沒有救治及隨訪條件，患者生命體征平穩，應考慮在積極的支持治療措施下轉診至上級醫院。所有分娩機構應考慮到每一個孕婦分娩出現PAS 的可能，并備有計劃，以便能夠快速穩定患者的病情并轉診至上級醫院[14]。

1.1.1 藥物治療

臨床常用藥物主要有甲氨蝶呤（MTX）、米非司酮、氟尿嘧啶（5-FU）、天花粉，以及中草藥如加味生化湯等。

1.1.1.1 甲氨蝶呤

MTX 結構與葉酸類似，能夠競爭性抑制二氫葉酸還原酶，干擾DNA、RNA 合成，從而抑制細胞增殖。MTX 的毒性作用主要發生在正常和增殖迅速的組織，特別是骨髓及胃腸道，因此也有學者認為MTX 在促進殘留胎盤組織吸收脫落方面效果不大[15]，因為分娩后子宮、胎盤及宮旁組織較孕期血供減少，滋養細胞失去活性，不再分裂增殖，局部藥物濃度低，治療效果不佳并增加了全身藥物副反應。Timmerman 等的研究發現，原位保留胎盤的患者使用與不使用MTX 輔助治療效果差異不大[16]。另外，MTX 具有廣譜抗腫瘤活性，可引起骨髓抑制、胃腸道異常等諸多不良反應，甚至有MTX 引起產婦死亡的報道[15,17]，因此，2018 年FIGO 指南不建議使用MTX 行保守治療[4,18]。

全身用藥：無統一規范，多與米非司酮片聯合使用，主要包括：①單次給藥：MTX 1mg/kg，肌內注射；②連續給藥：MTX 20mg，靜脈給藥，每日1 次，連用5 日；③序貫療法：（第1、3、5、7 天，MTX 1mg/kg 肌內注射，第2、4、6、8 天予四氫葉酸0.1mg/kg）。

局部用藥：B 超引導下經腹胎盤局部多點注射MTX，可避免首過效應，減少藥物全身副反應，增加局部藥物濃度，提高療效并縮短療程；亦可同時口服米非司酮或聯合宮腔鏡、清宮、子宮動脈栓塞等方法。陳功泉[19]、王亮[20]等進行的研究均證實了超聲引導下局部注射MTX 治療PAS 的有效性，但目前缺乏大樣本的病例對照研究，臨床使用安全性及有效性有待進一步證實。

1.1.1.2 米非司酮

屬于抗孕激素類藥物，能競爭性結合孕酮受體，明顯增強子宮對前列腺素的敏感性，使蛻膜變性、壞死，促進殘留的胎盤組織壞死、脫落并排出。與米索前列醇聯合應用是目前藥物流產的主要用藥方案。其不良反應主要有惡心、乏力等，發生率低，癥狀輕，療效確切[21,22]，臨床應用較為廣泛，且常與其他藥物聯合應用。

用藥方法：無統一用法，多為經驗性用藥。常用方法為：①單藥使用，25-50mg 口服，每日2 次，后續根據患者病情變化決定用藥；②聯合MTX 可使療效疊加，也可以輔以中藥治療后行清宮或宮腔鏡下電切術。

1.1.1.3 氟尿嘧啶

5-FU 是胸苷酸合成酶抑制劑，可干擾DNA 的合成，使滋養細胞壞死脫落，但副作用大，包括骨髓抑制、胃腸道反應、皮疹、靜脈炎等。2012 年王仕會報道1 例產后胎盤植入予5-FU 靜脈化療成功治療病例[23]。

目前臨床應用少[10]，國內多用于B 超引導下經腹胎盤部位局部注射，每次25-30mg，每周2 次，2 次為1 個療程。

1.1.1.4 天花粉

天花粉蛋白是從中藥瓜萎中提取并結晶獲得的一種植物性蛋白。但具有較強的抗原作用[24,25]，注射后能使人體產生特異性抗體，抗原抗體復合物特異性沉積于滋養細胞中，致其壞死、變性，加速絨毛組織脫落，也因為這一特性，禁用于過敏體質及青霉素過敏患者。陳曉紅等發現天花粉蛋白治療PAS 有效[25]。

目前臨床應用少。現有用法：分娩后3-7 天，患者生命體征平穩，天花粉注射液皮試陰性后，1.2mg 宮頸注射，30min 后肌內注射地塞米松10mg；第2 天及第3 天繼續肌注地塞米松10mg 以減少不良反應。

1.1.1.5 加味生化湯

主要成分有當歸、川芎、桃仁、炮姜。當歸補血活血，化瘀生新，行滯止痛；川芎活血行氣；桃仁活血祛瘀；炮姜入血散寒，溫經止痛，化瘀生新。可緩解血栓形成，減輕血管炎癥[26]。臨床應用少，多與其他藥物聯合治療PAS[27,28]。

1.1.2 血管內介入技術

隨著介入治療的發展和應用，血管內介入技術為PAS 治療提供了新的方向。主要治療方案包括盆腔動脈栓塞術及腹主動脈/髂內動脈球囊預置術。腹主動脈球囊預置術相對簡便，可節省手術時間，是控制PAS 患者術中出血最有效的方式[29]，其并發癥主要有遠端缺血、再灌注損傷、血栓形成及下肢血管栓塞，采用間歇球囊阻斷法，并將阻斷時間平均控制在30min 以內可以有效減少相關并發癥的發生[30,31]。相對于腹主動脈球囊預置術，髂內動脈球囊預置術對麻醉方式要求高，且并沒有減少產婦術中出血量及子宮切除率[32]，因此其實際臨床效果有待探究。

盆腔動脈栓塞術多用于栓塞子宮動脈及髂內動脈，是治療產后出血的緊急措施之一。栓塞劑常為吸收性明膠海綿，可在術后2 周左右自行吸收，動脈血液復通，避免供血器官缺血壞死。子宮動脈栓塞術耗時長，需要在時間條件允許的情況下進行；髂內動脈栓塞術用于要求短時間內完成，或子宮動脈開口狹窄或角度異常無法插管、側支循環豐富、有子宮動脈以外血管出血者。兩者相比，子宮動脈栓塞術針對目標血管進行栓塞，術后并發癥更少[33]，較為常用。

此外，也有學者提出子宮動脈化療栓塞術的在臨床中的應用[34,35]，它指經血管介入技術在子宮動脈灌注甲氨蝶呤后再行子宮動脈栓塞術，以加速絨毛組織壞死脫落。然而李娟[35]等研究卻發現，經此法治療后患者術后疼痛及發熱發生率高，殘留胎盤吸收、排出較慢。目前該方法研究報道不多，臨床效果有待進一步證實。

1.1.3 高強度聚焦超聲

HIFU 指聚焦一定劑量的超聲波穿透體表組織達病灶，使病灶區域溫度瞬間升高達60℃-100℃，蛋白迅速變性及凝固型壞死，對病灶造成不可逆損傷的一種無創治療手段。因此在大劑量治療的情況下會增加皮膚燙傷、周圍組織損傷、短暫疼痛等并發癥的風險，另外，點-線掃描的治療方式，其定位可因骨盆遮擋而不便操作，而且對于PP 患者，可增加子宮破裂風險，因此臨床應用具有一定局限性。HIFU 最大的優勢在于對卵巢功能無明顯干擾[36]，安全有效的同時具有臨床推廣價值[10]。

1.1.4 宮腔鏡電切術

宮腔鏡能夠直觀觀察胎盤植入的位置、面積等，尤其當病變位于宮角、宮底等特殊位置時，能顯著減少宮腔操作對正常子宮內膜的損傷，降低術后宮腔粘連、月經量少、繼發性不孕等并發癥的發生。但因為是宮腔內操作，無法判斷植入深度，故術中可行B 超引導下或腹腔鏡監視，指導電切環切割深度。此法對術者宮腔鏡操作技術要求較高，常在米非司酮、子宮動脈介入化栓術預處理后、在植入部位組織壞死、血運減少的情況下進行。

1.2 手工剝離胎盤

各指南均推薦其為處理產后出血的首要步驟[10]，指分娩時強制剝離胎盤，從而避免胎盤殘留影響子宮收縮出血進一步增多。適用于PA 患者，對于PI 及PP 患者，若強烈要求保留子宮，可嘗試使用，并在胎盤剝離后迅速通過縫合止血、宮腔填塞、血管內介入等方式輔助止血，同時應注意，強行剝離胎盤會增加出血、穿孔風險，應謹慎應用。

1.3 保守性手術

指原位保留胎盤，連同胎盤植入部位肌層一并切除后縫合修補子宮；或盡量剝離胎盤，再采用宮腔填塞、多點縫合等方法止血，達到保留子宮的目的。目前沒有大規模前瞻性研究比較各手術方法的優缺點，處于探索性研究階段。有學者結合多種術式形成改良術式，為臨床應用提供新思路。胎盤局限性植入時，可以參考以下幾種術式：（1）胎盤廣泛性植入時，因其面積較大，可以采用傳統宮體外壓迫縫合術，如B-Lynch 縫合、Hayman 縫合；（2）宮體部出血難以暴露：可采用全層貫穿式縫合，但應謹惕宮腔粘連發生；此外，臺灣大學學者[37]采用的“Nausicaa 蠕蟲式縫合”，日本學者[38]提出的子宮后壁“封閉縫合術”均可在上述情況下達到有效止血的目的；（3）若植入部位累及子宮下段及宮頸，因子宮下段肌層菲薄而收縮不良，此時壓迫縫合難以達到止血目的，針對此種情況，國內多家醫院開創了多種保守性手術方案，如楊慧霞團隊[39]開創的“子宮下段環形蝶式縫合”及華西第二醫院[40]開創的“子宮下段波浪式加壓縫合術”及“子宮頸內口縫合術”，均成功保留了患者子宮，達到止血并保留子宮的目的。

1.4 3-P 手術

即“Triple-P”手術法，2012 年由Chandraharan[41]等人提出，是一種新型子宮保留方法，國內應用不多。主要方法為避免切開血管性胎盤靜脈竇，切除伴有PAS 組織的子宮肌層并重建子宮。2018FIGO指南因該法臨床研究數據少未做評價。

2 不保留子宮的治療

即子宮切除術，近些年保守治療方式的不斷發展已明顯降低了子宮切除率[6]。但不可否認的是子宮切除術在治療PAS 中的有效性，2015 年我國發布的PAS 診治指南亦表示子宮切除是處理PAS并發產后出血的主要手段[4]，作為挽救患者生命的最后防線，在保守治療失敗、產時大出血，尤其在醫療水平較低，醫療資源匱乏地區，這一手段更不能夠完全摒棄。但子宮切除將使患者永久喪失生育能力，對其身心造成不可逆的傷害，需根據患者病情謹慎選擇。

主要包括全子宮切除術及次全子宮切除術，為避免殘留宮頸后期惡變、需持續規律性行細胞血學監測、以及術后出血排液等相關問題，FIGO 指南推薦圍產期緊急子宮切除選擇全子宮切除術[11]。而在另外一項研究中[42]，有61%的學者支持選擇原位保留胎盤的子宮次全切除術為其首選術式。一方面，子宮次全切除術操作相對簡單、能減少術中出血及輸血量，可以縮短手術時間、減少圍手術期并發癥，同時達到搶救生命的目的；另一方面，手術保留了一部分宮頸甚至子宮內膜，術后少量的月經來潮及基本表觀結構的維持可以一定程度上減輕患者的心理負擔，但次全子宮切除相較于全子宮切除并不能降低患者泌尿系統損傷風險[43]，且若病變侵及宮頸，次全子宮切除術并不能解決根本問題。研究提示，超過一半（55%）的母胎醫學專家推薦使用全子宮切除術，其他（45%）專家推薦使用保留子宮頸的次全子宮切除術[9],所以具體手術方式的選擇，依賴于術中情況、胎盤植入深度、范圍、手術難度及術者水平等多因素的影響。

胎盤植入性疾病是引起產后出血的一大重要原因，以往治療手段主要以子宮切除為主，現階段醫療水平不斷發展，多數保守治療方案在保證其有效性的同時大大降低了子宮切除率。雖然保守治療方案眾多，并在不斷發展中，但目前尚無統一規范，如HIFU 及一些改良的保留子宮術式缺乏大樣本的病例對照研究進一步證實其安全性及有效性并跟蹤預后情況，有待進一步研究。但無論選擇何種方式，都當建立在保障孕產婦生命安全的基礎之上，醫院應建立有經驗的多學科治療團隊為PAS患者保駕護航。