膽固醇代謝與惡性腫瘤相關機制研究進展

滿婷婷，劉秋月，榮震

（1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530000；2.寶安純中醫醫院，廣東 深圳 518100）

0 引言

腫瘤細胞增殖依賴于細胞重新編程其代謝途徑的能力， 以滿足快速細胞分裂所需的生物合成和生物能需求。上個世紀初，世界著名的生物化學家Otto.Warburg 提出了Warburg 效應(Warburg effect) ：在組織內氧氣充足的狀態下，腫瘤細胞利用葡萄糖的代謝方式往往呈現為糖酵解途徑[1]。隨著研究的深入發現，從頭合成脂質較正常組織相比增多也是腫瘤組織的代謝特點之一[2]。研究表明細胞內膽固醇水平增加，可以促進腫瘤組織的增殖[3]。但是，當癌癥細胞內具有非常高的膽固醇水平時，腫瘤細胞的增殖將會明顯下降。這或許是因為具有細胞毒性作用的高膽固醇濃度，能夠降低細胞增殖并誘導細胞凋亡。因此細胞的膽固醇穩態十分重要。近年來，國內外的研究都支持，脂質代謝的重編程與腫瘤的發生、增殖、轉移及預后等關系密切這樣的觀點?，F已有實驗研究證明[4]，可以在前列腺癌、肝細胞癌、結直腸癌、乳腺癌等癌癥中觀察到其癌癥細胞內有著高水平的膽固醇含量。不僅如此，Bai[5-6]等人通過觀察他汀類藥物在多種癌癥的組織培養及動物模型中使用，表明其具有抗腫瘤細胞生長及抑制轉移的作用。因此關于膽固醇代謝如何在腫瘤細胞中發生作用的機制，是目前研究的熱點之一。

1 腫瘤細胞中的膽固醇代謝

膽固醇作為構成細胞生物膜的重要組成部分，也是具有重要生物學功能類固醇類物質的前體。在正常細胞中，膽固醇的合成是復雜的過程，簡單概括就是線粒體中的檸檬酸鹽在3 羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A 還原酶（HMG-COA 還原酶）的作用生成甲羥戊酸（mevalonicacid,MVA），然后在內質網鯊烯合酶等一系列途徑轉化為膽固醇。因此，膽固醇合成途徑中的首個限速酶為HMG-COA 還原酶。在癌細胞中[7]，致癌基因PI3K (H1047R)或K-Ras (G12V) 的表達通過激活mTORC1-SREBP途徑來刺激腫瘤細胞內從頭合成脂質。膽固醇通過與膜受體直接結合來激活Hedgehog 基因信號，該信號基因的激活與細胞分化，細胞增殖和腫瘤形成有關[8]。

1.1 甾醇調節元件結合蛋白

甾醇調節元件結合蛋白是包括SREBP1a，SREBP1c 和 SREBP2 在內的一類轉錄因子家族。其位于內質網[9]，可在胞內膽固醇水平降低的條件下進入細胞核，并通過與特定的固醇反應元件（SRE）結合，參與膽固醇攝取和生物合成相關基因的轉錄，包括LDR 受體（LDLR），HMG-CoA還 原 酶（HMGCR） 和 HMG-CoA 合 酶（HMGCS）等。有研究中表明[10],體內的SREBP1 或SREBP2下調能夠減少有關腫瘤干細胞基因的表達，同時抑制了異種移植瘤的生長。在Zhao 等人的研究中[11]，丙酮酸激酶-M2（PKM2）直接與腫瘤細胞中SREBP-1a 相互作用，其中核SREBP-1a 的Thr-59 磷酸化能夠提高nBP-1a 蛋白質的穩定性并與PKM2 結合促進腫瘤細胞的發展。Feng[12]等人通過使用HepG2 和LO2 這兩種細胞模型來分析NS5ABP37 蛋白和肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）之間的機制，實驗數據表明，NS5ABP37 通過改變 HepG2 和 LO2 細胞中SREBP 依賴性脂質生成和膽固醇生成，誘導氧化應激和內質網應激，從而抑制腫瘤細胞增殖并促進細胞凋亡。Ru[13]等人的研究表明了在膠質母細胞瘤中的EGFR/PI3K/Akt 信號傳導通路通過SCAP/SREBP-1 表達的上調使得miR-29a/miR-29b 和miR-29c 的表達增加，這是因為SREBP-1 作為轉錄因子能夠讓miR-29 啟動子中的特定固醇調節序列激活。不僅如此，miR-29 還具有負調節作用，其與 SCAP 和SREBP-1 的非翻譯區的結合抑制了SCAP 和SREBP-1 的表達。這表明miR-29 對SCAP / SREBP-1 的負反饋回路或許能夠作為控制癌癥細胞的一個有效靶向點。Armengol[14]等人通過降低HepG2 細胞內膽固醇含量的方法，觀察到在癌癥細胞中SREBP-2 能夠激活SND1 致癌基因的轉錄上調，與之不同的是，SREBP-1 的過表達則抑制了 SND1 的轉錄水平。Gholkar[15]等人證明了Fatostatin 作為SREBP 活性抑制劑，通過抑制微管蛋白聚合，使得腫瘤細胞的微管紡錘體受損且有絲分裂停滯從而減緩了癌癥細胞的增殖速度。

1.2 ATP 結合盒轉運蛋白（ABC）

ATP 結合盒轉運蛋白A1（ABCA1）主要是由ABC 基因編碼的一種可跨細胞外膜和細胞內膜轉運各種分子的轉運蛋白，其主要作用是完成將游離膽固醇從細胞內部到循環系統的膽固醇逆向轉運過程。Cristina[16]等人提出可以把ABCA1 的表達水平作為大腸癌患者新的預后標記物，是因為ABCA1 過表達介導的細胞內膽固醇穩態失衡促進了癌細胞生長和增加小窩蛋白依賴性侵襲性，這使得原發性腫瘤的遷徙及侵襲能力變強，提示預后不良。Elia[17]等人研究表4-膽甾烯-3-酮作為膽固醇的氧化代謝產物，可增加乳腺癌細胞中ABCG1和ABCA1 轉運蛋白的表達；并且通過使用LXR 反向激動劑，能夠抑制乳腺腫瘤中4-膽甾烯-3-酮對 ABCG1 和 ABCA1 的上調。

1.3 脂質筏（(lipid raft)）

脂質筏是質膜上富含膽固醇和鞘磷脂的微結構域，其與癌細胞的遷移和侵襲等有關。研究發現，APOA-1 結合蛋白（AIBP）與載脂蛋白AI（APOA-1）通過促進膽固醇外排，降低脂質筏含量的方法來抑制結腸腫瘤細胞的遷移、侵襲及誘導血管生成，達到破壞膜筏上遷移和侵襲相關蛋白定位的目的[18]。BI[19]等人通過對比在人黑素瘤A375 細胞中的脂質筏是否完整的條件下，其片狀脂蛋白形成情況，結果表明脂質筏的完整性在A375 細胞形成片狀脂蛋白具有十分重要的作用，并證明了脂質筏將β1 和β3 整聯蛋白集聚到片狀脂膜上需要依賴完整的肌動蛋白細胞骨架。因此，脂質筏可以作為預防腫瘤細胞轉移的目標靶向。

2 各癌癥與膽固醇代謝

2.1 前列腺癌（Prostate cancer）

前列腺癌是發生在前列腺的上皮性惡性腫瘤，近年來，我國前列腺癌的發病率在近年來呈現持續快速增長趨勢。Morten[20]等人通過對前列腺腫瘤細胞和正常細胞樣本的基因表達進行差異表達分析，該分析表明原發性前列腺癌中膽固醇合成途徑的典型轉錄下調。這可能是因為腫瘤細胞為了減少因自身合成膽固醇消耗的能量從而更有利于自己的生長。Emma[21]等人PTEN-null 轉基因小鼠前列腺癌模型中，觀察到降低血清膽固醇的含量沒能明顯地阻礙腺癌的發展速度，但它使得前列腺內的雄激素水平下降，從而減緩了腫瘤的生長。研究發現，膽固醇轉移酶(SOAT1)在前列腺腫瘤中高表達，并且與雄性激素受體表達正相關。通過拮抗雄性激素受體表達，抑制SOAT1 轉錄，從而降低腫瘤組織中膽固醇的代謝；不僅如此，低表達的SOAT1，預示著雄性激素受體拮抗劑耐藥發生率減少[22]。

2.2 肝細胞癌（HCC）

肝細胞癌是消化道惡性腫瘤中最常見的病理類型之一。近來，非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 是世界鎖關注的重要的公共健康衛生問題。有研究證明了[23]，在肝癌發生過程中脂肪酸合酶（Fasn）缺失后會觸發人和小鼠HCC 細胞中SREBP2 / HMGCR 代謝途徑的代償性激活，這意味著，同時抑制由Srebp2 介導的膽固醇生物合成和Fasn 激活的從頭脂肪生成次有可能會阻止甘油三酸酯和膽固醇的積聚，從而抑制肝癌的發生。肝癌患者中Thr-59 磷酸化的 SREBP-1a 的水平可能與臨床預后不良相關[11]。

2.3 結直腸癌 （Colorectal cancer）

結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，占胃腸道腫瘤的第二位，而與CRC 相關的死亡率很大程度上是由轉移引起的。王[24]等人的實驗表明低密度脂蛋白膽固醇（LDL）升高了活性氧（ROS）水平和激活了結直腸癌細胞中的MAPK 信號通路，且LDL 能夠上調腫瘤細胞干性基因的表達。之前的研究表明，ROS 誘導對腫瘤的發展，轉移，進展和生存起作用[25]。不僅如此，ROS /MAPK 途徑還是控制細胞增殖和分化中的一個主要信號傳導途徑[26]。并且腫瘤干細胞在細胞癌變、復發、轉移以及治療耐藥性等方面起著十分重要的作用。因此，LDL 可能影響結直腸癌的進展。有研究證明[16]使用BET 抑制劑阿帕他隆（apabetalone）可以延緩因ABCA1 過表達導致的大腸癌患者不良預后進展。

2.4 乳腺癌（Breast cancer）

乳腺癌是女性常見的兩大惡性腫瘤之一，其發病率趨于年輕化。Pelten[27]等人發現循環內高膽固醇水平能促進乳腺腫瘤的生長進展，那是因為其誘導腫瘤細胞內微血管形成增加。Sharma[28]等人通過使用蛋白質印跡分析和RT-PCR 分析經二甲雙胍處理的人乳腺癌細胞，發現細胞中HMGCoR和SREBP1 蛋白均下調，以及抑制SREBP1 和LDLR mRNA 轉錄和促進 ABCA1 的轉錄，這些實驗結果證明了二甲雙胍能夠通過調節乳腺癌細胞中HMGCoR，LDLR 和 SREBP1 等膽固醇調節分子來抑制細胞膽固醇水平。研究證明[29]，由mTORC1激活致癌PI3K 和 KRAS 信號下游激活的SREBP可促進乳腺癌細胞的生長和增殖。SREBP1 的高表達與腫瘤轉移呈正相關，并預示乳腺癌患者的預后不良[30]。不僅如此，等研究發現，在乳腺癌組織中敲低Star D4 的表達，能夠下調SREBP2 轉錄，抑制腫瘤中膽固醇的合成[31]。

3 中醫與膽固醇代謝

在現代醫學里，血脂包含了膽固醇及甘油三酯等。關于血脂在中醫里的相關論述稱為“膏脂”。楊關林[32]等人認為膏脂代謝與脾的關系密切?！爸T濕腫滿，皆屬于脾”，膏脂由脾運化水谷而生成，并依賴脾的輸布功能，以滋潤濡養五臟六腑、頭面四肢。當脾胃功能失調，運化失常，失于輸布，則容易導致膏脂轉輸障礙而成膽固醇代謝異常。宋劍南[33]等人的研究中也證實了用化痰藥佐以健脾藥組成的方劑（半夏、陳皮、竹茹、茯苓），能夠降低血清中總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇等對健康無益的膽固醇含量。另外，王英[34]等人認為，肝主疏泄與膽固醇代謝有著緊密的聯系,肝疏泄功能失調則會導致氣血輸布代謝失常，就會引起膽固醇穩態失衡。不僅如此，中醫還認為，膽固醇異常代謝的發生與濁邪有關。在姬寒蕊[35]等人的研究中支持這一論點，他們通過觀察將寒氣作用于膽固醇代謝缺陷的小鼠機體，結果發現不但不能降低血液中膽固醇的含量，并且使得小鼠體內陽氣受到遏制，溫煦運化功能受限，從而使津液凝聚成濕濁，導致小鼠體內膽固醇升高，此時寒氣已成寒邪。綜上所述，傳統醫學認為,膽固醇代謝紊亂當屬中醫學中的“痰濁”范疇,與肝脾兩臟腑密切相關，此外還可能與肺、腎、三焦等有關。但是，現在與之相關的臨床和實驗研究較少，膽固醇代謝相關的中醫理論及治療，還有待開展大量、深入的相關研究，以發揮中醫中藥的治療優勢。

4 討論

癌癥細胞的異常膽固醇代謝給其的快速生長、發展提供了巨大的能量，這種狀態貫徹了腫瘤細胞發生發展的全過程。腫瘤細胞的異常膽固醇代謝與腫瘤的微環境之間相互影響，共同促進腫瘤的增長、轉移以及對預后有不良影響。目前已有證據表明，同時抑制膽固醇生物合成及脂肪酸的重頭合成，能有效抑制肝細胞癌的發生。因此，這將成為一種新的途徑，通過有效的調控膽固醇代謝及其他異常脂質代謝等相關機制來干預腫瘤的發生發展?；蛘咄ㄟ^研究相關的新藥物和療法，來改善癌癥細胞中膽固醇代謝異常所帶來的不良臨床療效和預后。同時，祖國醫學在癌癥的預防及治療中有自己的特色優勢，例如在改善患者的生存質量，減輕化療毒副作用等方面深受患者的廣泛認同。所以，將中醫理論與現代醫學理論相結合，一起探究關于腫瘤膽固醇代謝異常的治療途徑，提高臨床療效，提高患者的生存率。就目前的研究和報道，關于膽固醇代謝異常與惡性腫瘤之間如何相互影響的機理尚有許多未能解釋明白的地方，因此基于此基礎之上的抗腫瘤藥物的研制及與中醫中藥如何有效結合的治療方案還有待醫學科研人員共同探索。