服用二甲雙胍的2型糖尿病患者進行碘造影劑檢查的指南推薦意見質量評價*

張愛玲，羅旭飛，孟海陽，張晶敏，李納，秦貴軍，魯憬莉，康建，陳耀龍，4，張曉堅

(1.鄭州大學第一附屬醫院藥學部，鄭州 450052；2.蘭州大學公共衛生學院，蘭州 730000；3.鄭州大學第一附屬醫院內分泌及代謝科，鄭州 450052；4.蘭州大學基礎醫學院循證醫學中心，蘭州 730000)

二甲雙胍是2型糖尿病患者控制血糖的基本藥物，其在臨床中應用非常廣泛[1]。由于二甲雙胍能夠增加葡萄糖的無氧酵解，抑制肝臟和肌肉對乳酸的利用，可能增加乳酸酸中毒的風險[2]。2型糖尿病患者若存在以下一項或多項危險因素時可增加乳酸酸中毒風險：劑量過大、腎功能不全、充血性心力衰竭、感染、低氧血癥、呼吸衰竭、酗酒等[3-4]。服用二甲雙胍的患者進行碘造影劑檢查時可能引起腎功能受損或使已有的腎損傷加重，進而導致二甲雙胍在其體內蓄積引起乳酸酸中毒[5]。因此患者接受碘造影劑檢查前需要對腎功能進行評估。但目前有關指南對服用二甲雙胍的2型糖尿病患者進行碘造影劑檢查的推薦意見存在分歧。亟需對該相關指南的質量進行評價。本文首次采用國際上普遍接受的指南方法學質量評價工具AGREEⅡ(Appraisal of Guideline Research and Evaluation Ⅱ)[6-7]，對2型糖尿病患者服用二甲雙胍進行碘造影劑檢查的指南推薦意見進行質量評價，為臨床指南更新和決策提供參考。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、中國知網和萬方數據庫；指南相關網站如醫脈通、英國國家衛生與臨床優化研究所(National Institute of Clinical Evidence，NICE)、蘇格蘭學會聯合指南網絡(Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN)、國際指南協作網(Guidelines International Network，GIN)、美國國立指南文庫(National Guideline Clearinghouse，NGC)；同時手動檢索百度、谷歌學術搜索引擎；檢索時限均從建庫至2021年11月28日。以“糖尿病”“二甲雙胍”“指南”及其相應的不同方式為檢索詞；同時結合自由詞和各數據庫的主題詞，運用邏輯符、通配符和范圍運算符等制定檢索策略。

1.2納入與排除標準 納入標準：①國內外公開發表的有關2型糖尿病患者服用二甲雙胍治療的臨床指南；②關于服用二甲雙胍進行碘造影劑檢查的指南報告了停藥時機的推薦意見。排除標準：①推薦意見模糊不清的指南。②有更新指南的，排除舊版的；③語種非英語或漢語的。

1.3文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立完成文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇到分歧，交由第三名研究者裁決。指南提取內容包括：指南名稱、發布機構、發布年份、更新年份、指南類型、目標人群等；同時提取有關2型糖尿病患者服用二甲雙胍進行碘造影劑檢查的臨床實踐指南的推薦意見，并對推薦意見進行評價。

1.4指南的質量評價 由4名研究者分別使用AGREEⅡ對納入指南進行質量評價。AGREEⅡ包含6個領域、23個條目和2個全面評價條目。6個領域分別是：指南的應用范圍和目的，參與人員，指南開發的嚴謹性，指南呈現的清晰性，指南的應用性，指南編撰的獨立性。

評價方法：對6個領域中每一個條目均按7分等級制進行評分；如沒有與該條目相關的信息或報道則為非常差，計1分；如果報道質量很高，計7分；如不能全部滿足標準或理由，則根據不同情況給予2～6分。每個條目之后都有一個注釋框，由研究者填寫打分理由。根據4名評價者給出的得分計算每個領域的得分，并轉化為標準化百分比。計算公式：

(每部分的實際得分-可能的最低分)/(每部分可能的最高分-可能的最低分)×100%

得分越高，說明指南在該領域的方法學質量越高。

AGREEⅡ工具盡管已經被廣泛使用，但是還沒有提供一個統一的標準來解釋得分。為了促進與現有研究的一致性，本研究采用以下方法：如果一個指南5或6個領域得分≥50%，則被強推薦；如果一個指南3或4個領域得分≥50%，則被推薦；如果一個指南1或2個領域得≥50%，則被弱推薦；如果一個指南所有領域得分<50%，則不被推薦[8]。

1.5統計學方法 本研究采用組內相關系數(intra group correlation coefficient，ICC)檢驗4名評價員研究者的評價結果間一致性程度。ICC值介于0～1之間，ICC<0.4時，一致性差；0.4≤ICC≤0.75時，一致性一般；ICC>0.75時，一致性較高。ICC通常在0.7以上才可接受。

2 結果

2.1文獻檢索結果 本文檢索到文獻1539篇。去除重復性文獻剩余1410篇后，通過閱讀文題和摘要進行初篩，剩余418篇。閱讀全文后，最終納入指南7部[1，9-14]，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果 Fig.1 Literature screening process and results

2.2納入指南的一般特征資料 本研究納入指南7部[1，9-14]，發布時間分布在2014—2021年之間；各個指南的質量評價的評分見表1。

表1 納入指南的基本情況和AGREEⅡ各個領域的平均得分 Tab.1 Basic information on the inclusion guidelines and the mean scores for each domain of AGREEⅡ

2.3ICC一致性檢驗結果 4名研究者對指南的ICC一致性檢驗結果見表2，7部指南的ICC值在0.803～0.976，說明評價者間的一致性較好。

表2 指南質量評價一致性檢驗 Tab.2 Guide quality evaluation consistency test

2.4指南質量評價結果

2.4.1范圍與目的領域 主要考察指南對總體目的、涵蓋衛生問題及目標人群地描述是否清晰明了。本文所納入指南在該領域的平均得分為62.5%(44.4%～80.6%)，說明各個指南均能較為清晰的描述指南制定的目的和目標人群，部分指南能明確指出其所涵蓋的衛生問題。僅有1部指南[14]在此領域得分<50%，原因在于其僅簡單提及指南的構建原因及更新，未進一步闡述臨床的使用人群。

2.4.2參與人員領域 主要評價指南在開發和應用中對參與人員的描述，包括指南制定者相關信息、指南使用者范圍、目標人群意愿；平均得分為30.0%(12.5%～59.7%)。一部分指南僅描述了指南制定者的信息，且所有指南均缺少目標人群的意愿信息。僅有1部指南[11]的此領域得分>50%，對指南制定者的詳細信息、分工描述清楚，對指南的使用者也有明確闡述。

2.4.3嚴謹性領域 主要評價指南對證據的總結、更新和推薦意見形成過程的方法學描述，平均得分為31.5%(13.5%～66.1%)。各指南對此領域描述的清晰程度不一，大部分指南對證據的檢索方法、證據的標準、證據的優勢和不足、發表前經專家的外部評審等方面均無描述。其中僅2部指南得分>50%[12，14]，對以上內容描述較為清晰。

2.4.4清晰性領域 主要從推薦意見陳述、適用條件和識別難易3個方面評價，平均得分為62.5%(52.8%～80.6%)。說明各個指南對該問題都進行了描述，且進行明確標識，大部分指南均能提煉出更為簡明的表格。

2.4.5應用性領域 主要側重指南應用過程中的促進和障礙因素、提供如何應用于實踐的推薦建議和工具、可能需要的相關資源和監測審查標準等4個方面對指南進行評價，評價得分為26.5%(18.8%～42.7%)，所有指南的得分均<50%，是得分最低的領域。僅得分較高的1部指南[11]提供了指南的實施配套功能和描述了指南應用的不足，但是未對提供監控和審計標準；其他指南在該領域幾乎無相關的描述。

2.4.6獨立性領域 主要是對指南制定成員的利益沖突描述與處理，包括聲明贊助的來源、利益沖突和處理方法的評價，平均得分為32.2%(4.2%～68.8%)。其中僅有3部指南[1，12-14]的得分>50%，說明大部分指南尚未記錄該領域的信息。

2.5服用二甲雙胍的糖尿病患者進行碘造影劑檢查的推薦意見分析 通過對7部指南中關于服用二甲雙胍的2型糖尿病患者進行碘造影劑檢查的推薦意見進行匯總分析。整體來看，腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)>60 mL·min·(1.73 m2)-1糖尿病患者使用二甲雙胍是比較安全的，國外的指南均建議患者進行碘造影劑檢查前后無需停藥；而中國指南推薦患者，檢查時應停用二甲雙胍，在檢查完成至少48 h后再次復查腎功能且無惡化的情況下才可繼續使用二甲雙胍。對eGFR在30～60 mL·min·(1.73 m2)-1的患者各個的指南推薦意見分歧較大，結果見表3。另外，歐洲泌尿生殖放射學會指南、皇家澳大利亞和新西蘭放射醫師學院指南和美國放射學會指南中對eGFR<30mL·min·(1.73 m2)-1的患者推薦意見與2021版美國糖尿病學會(American Diabetes Association，ADA)指南建議eGFR<30 mL·min·(1.73 m2)-1的患者禁止使用二甲雙胍的意見矛盾，因此該推薦意見的臨床參考價值尚需再評價。

表3 服用二甲雙胍的2型糖尿病患者進行碘造影劑檢查的推薦意見匯總 Tab.3 Summary of recommendations for iodine contrast screening in type 2 diabetic patients taking metformin

3 討論

本研究為國內外首次采用AGREEⅡ工具對服用二甲雙胍的2型糖尿病患者進行碘造影劑檢查的指南的推薦意見進行質量評價。通過對7部指南評價，發現不同的指南推薦意見分歧較大。還發現，指南制定組成員的專業相對較為單一，大部分指南是由放射科醫生參與制定的，缺乏內分泌、腎內、藥學等專家參與。甚至還發現ESUR、RANZCR和ACR指南中推薦eGFR<30 mL·min·(1.73 m2)-1的患者進行碘造影劑的檢查時停用二甲雙胍，待檢查完成后48 h后復查eGFR，腎功能沒有明顯改變則可繼續使用二甲雙胍；然而這條推薦意見與2021年ADA指南建議eGFR<30 mL·min·(1.73 m2)-1禁止使用二甲雙胍[20]的意見存在矛盾。因此，建議指南制定者應遵循指南制定和更新的方法學，同時加強對指南各領域的描述及多學科合作；減少指南推薦意見的沖突。

此外，本研究還分析了每個指南關于患者行碘造影劑檢查的推薦意見的證據來源，發現僅ESUR和RANZCR指南均引用了循證級別較高的Meta分析。美國放射學會指南引用了1篇回顧性研究；其余指南未發現引用文獻依據或者引用了已經發表的指南。因此，大部分指南在該領域的推薦意見的證據級別較低。建議開展大規模的臨床研究評估糖尿病患者進行碘造影劑檢查的二甲雙胍的停藥時機。

二甲雙胍不僅具有降糖作用，還可改善胰島素抵抗、降低心血管疾病的發生率和死亡率[15]。因為其可促進葡萄糖向肌肉細胞轉運和代謝，促進乳酸的生成；同時還可抑制肝臟中的糖異生酶，使乳酸代謝受阻。甚至一些病理情況如糖尿病并腎功能不全、充血性心力衰竭、感染、低氧血癥、呼吸衰竭、酗酒、接受碘造影劑檢查均可能導致患者體內乳酸增加，引起乳酸酸中毒[17]。相關機制可能是糖尿病并腎功能受損的患者可致內皮功能不全，增加碘造影劑致急性腎損傷的風險[18]；該類患者若發生造影劑腎病，可使二甲雙胍在體內蓄積，導致乳酸酸中毒[19]。因而，為了減少碘造影劑對糖尿病患者的腎損傷，建議服用二甲雙胍的患者進行碘造影劑檢查后應充分水化，避免腎損傷。對于糖尿病腎病患者的eGFR<60 mL·min·(1.73 m2)-1時，碘造影劑的使用劑量應該最小化[21]；碘造影劑的最大劑量建議為：[5 mL×體質量(kg)/血清肌酐(mg·d-1)]，建議不超過300 mL[22]。

綜上所述，本研究通過評價7部指南的質量，評估了其關于服用二甲雙胍的2型糖尿病患者碘造影劑檢查的推薦意見，獲得以下結論：2型糖尿病患者服用二甲雙胍進行碘造影劑檢查時應根據eGFR水平選擇停藥時機。其中對eGFR>60 mL·min·(1.73 m2)-1的患者，大部分指南建議檢查前后無需停藥。對eGFR在30～60 mL·min·(1.73 m2)-1的患者，指南推薦意見分歧較大。目前相關臨床研究非常少，有待開展多中心的臨床研究，為臨床提供理論依據。對eGFR<30 mL·min·(1.73 m2)-1的患者，二甲雙胍說明書和ADA指南均禁止使用該藥，建議換用其他降糖藥物。