1例利妥昔單抗治療抗NMDAR腦炎患兒的藥學監護

黃燚燚，吳靜，李玲，楊銳

(1.上海交通大學醫學院附屬新華醫院臨床藥學部，上海 200092；2.南寧市第二人民醫院藥學部，南寧 530031；3.上海交通大學醫學院附屬新華醫院兒神經內科，上海 200092)

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是由抗神經抗體介導的或抗體相關的中樞神經系統自身免疫性疾病。在患AE的兒童中，已經發現了許多不同的抗體，目前在兒童中最常見的自身抗體包括N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)[1-2]、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)[3]和谷氨酸脫羧酶65(GAD65)[4]。其中，DALMAU等[5]于2007 年首次報道了抗NMDAR腦炎相關的卵巢畸胎癌，與成人相比，副腫瘤在青春期前的兒童比較罕見，而12歲以上的女性患者與腫瘤相關性增加[6]。抗NMDAR腦炎的兒童更容易表現為運動異常、躁動、失眠、癲癇、語言障礙、共濟失調和(或)偏癱[7]。根據2021年兒童抗NMDAR腦炎的治療國際共識建議(以下簡稱國際兒童腦炎共識)[8]和中國自身免疫性腦炎診治專家共識(以下簡稱中國專家共識)[9]，對兒童抗NMDAR腦炎的治療包括免疫治療、癥狀治療和腫瘤的檢查及切除。其中免疫治療包括一線免疫治療(糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白IVIg和血漿交換)，二線免疫治療(利妥昔單抗和環磷酰胺)和維持免疫治療。因為利妥昔單抗在國內治療兒童抗NMDAR腦炎的安全數據較少，且目前相關藥學監護報道少見。本文介紹了臨床藥師對1例利妥昔單抗治療抗NMDAR腦炎患兒的治療過程的分析，對藥學監護要點的總結，以期為此類患兒開展臨床藥學工作提供參考。

1 病例資料

患兒，女，13歲，體質量43.5 kg，身高162 cm。因“間斷發熱20余天伴嗜睡，嗜睡加重6 d”入院。患兒起初為低熱，37.5～38.2 ℃，持續5 d。5 d后出現抽搐一次，表現為左側口角抽動，持續3 min后緩解，緩解后發音不清、流涎。院外頭顱磁共振提示右側顳葉深部、右側島葉稍高信號，診斷為“病毒性腦膜腦炎、低鈉血癥、急性咽炎、肺炎支原體感染”，予更昔洛韋、頭孢硫脒、阿奇霉素等抗感染，地塞米松抗炎，丙種球蛋白免疫治療，患兒意識好轉，體溫正常后出院。患兒出院后7 d再次出現嗜睡，漸加重，出現呼之不應，無明顯發熱，無咳嗽，無頭痛嘔吐，無大小便失禁。于2021年7月，我院門診擬“中樞神經系統感染”收住入院，病程中出現技能倒退，性格情緒無明顯異常改變。入院查體：格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)評分9分E3V2M4，雙側瞳孔等大等圓，直徑2.5 mm，對光反射靈敏，頸亢，兩肺呼吸音粗，未聞及啰音，心音有力，律齊，腹平軟，肝脾不大，腸鳴音存在。四肢肌張力正常，左上肢肌力Ⅲ級，左下肢肌力Ⅱ級，右側上下肢肌力IV級。雙側膝反射存在，雙側Babinski征陰性，雙側Brudzinski征陰性，雙側Kernig征陰性。左側踝陣攣陽性，右側踝陣攣陰性。個人史、家族史無特殊。入院后查腦脊液提示異常，腦脊液白細胞增多，為15×106·L-1；頭顱MRI提示：雙側額葉、顳葉、枕葉皮層及皮層下廣泛異常信號；腦電圖提示：雙側半球1.5～2.5 Hz彌漫性慢波；血清及腦脊液提示抗NMDAR 抗體陽性，血清1：100，腦脊液1：32；患兒胸腹部CT及超聲未見異常，暫排除合并腫瘤可能性。結合患兒病史及相關輔助檢查，非腫瘤性抗NMDAR腦炎診斷明確。

2 治療過程

患兒入院后多次給予丙種球蛋白、甲潑尼龍和血漿置換治療，接受一線免疫治療已超過2周，仍為昏睡狀態，有認知障礙，意識混亂，存在攻擊行為、重復語言，視頻腦電圖提示有癇樣放電，部分性癲癇持續狀態。根據2021年國際兒童腦炎共識[8]，在接受2種或更多一線免疫治療約2周后仍未能改善的患兒，建議采用二線免疫治療，且利妥昔單抗優于環磷酰胺。結合該患兒一線免疫治療效果不佳，同時考慮到利妥昔單抗的療效和可能出現的不良反應，醫生和臨床藥師對患兒進行綜合評估后，決定使用利妥昔單抗注射液[Roche Pharma (Schweiz) Ltd，生產批號：H0318]375 mg·(m2)-1治療，每周1次，共4個療程。該患兒體表面積為1.511 m2，理論給藥劑量為566.625 mg，實際給藥劑量為每周500 mg。治療期間同時給予患兒抗癲癇、抗感染及對癥和支持治療。免疫治療方案如下：①第4～6天，第24～26天，甲潑尼龍琥珀酸鈉20 mg·kg-1·d-1，連續3 d，靜脈滴注；②第7～23天，第27～28天，甲潑尼龍琥珀酸鈉10 mg·kg-1·d-1，每隔3 d劑量減半至1 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注；③第4～6天，第15～17天，第24～26天，第37～39天，靜注人免疫球蛋白2 g·kg-1，分3 d靜脈滴注；④第20，22，24天，血漿置換；⑤第45～66天，利妥昔單抗注射液，每次500 mg，每周1次，共4周，靜脈滴注。

利妥昔單抗治療后患兒意識逐漸轉清，情緒穩定，記憶力、邏輯思維能力、大運動、精細運動大致恢復至發病前狀態，無重復語言，回答切題。復查腦脊液常規生化、抗NMDAR 抗體、頭顱MRI、腦電圖較前好轉。出院時查體：神清，反應可，頸軟，呼吸平，心律齊，腹軟，四肢肌張力正常，雙側膝反射正常，雙側Babinski征陰性，雙側Brudzinski征陰性，雙側Kernig征陰性，雙側踝陣攣陰性。予患兒帶藥出院隨訪。

3 藥學監護

3.1制定藥學監護計劃 根據患兒的生理狀態、疾病特點、治療用藥及治療進展，臨床藥師制定了符合該患兒的藥學監護計劃，并對其實施長期全程化的藥學監護。主要包括療效監護、不良反應監護、長期監護內容、出院教育和隨訪。國內利妥昔單抗治療AE屬于超說明書用藥，且價格昂貴，應該尊重患方的自主決定權，做好超說明書用藥備案。用藥前臨床藥師告知患兒家屬使用該藥期間需要反復監測的實驗室指標和影像學檢查以及可能發生的不良反應，強調長期監護和隨訪的必要性。

3.3不良反應監護

3.3.1輸液反應 利妥昔單抗輸注相關反應包括短暫性低血壓、呼吸窘迫、寒戰等，主要發生在第一次輸注期間，在隨后的輸液過程發生率下降[10]。為降低輸液反應的發生，利妥昔單抗初始滴注速度為10 mL·h-1，后每小時加速1次。此外在使用利妥昔單抗前30 min給予患兒口服布洛芬和西替利嗪，同時將治療方案中靜脈輸注甲潑尼龍調整至輸注利妥昔單抗前使用。輸注過程中第一個小時每隔15 min監測患兒生命體征和觀察有無出現輸液不良反應，之后每小時監測1次至藥物滴注完畢。整個過程未發現該患兒有嚴重的輸液反應。

3.3.2變態反應 文獻報道[11]利妥昔單抗致兒童變態反應發生率為3.6%，并且常發生在第一次或第二次給藥后，這可能與細胞因子或其他化學介質的釋放有關。于第一次輸注利妥昔單抗4 d后，患兒出現下肢和軀干皮疹；在第二次使用利妥昔單抗后，也出現了類似的癥狀，主要表現為手指和足跟皮疹；兩次均給予對癥抗變態治療后癥狀好轉。根據藥品不良反應關聯性評估，判斷患兒出現的變態反應與利妥昔單抗具有一定的相關性。因該患兒變態反應癥狀較輕，可不停藥，繼續按治療方案給藥，注意監護。

3.3.3白細胞和中性粒細胞減少 血液系統方面，利妥昔單抗可引起白細胞減少和中性粒細胞減少，但是這在兒童中并不常見[12]。治療期間未發現患兒有白細胞和中性粒細胞減少。

3.3.4感染 感染在兒童中很常見，研究表明發生率可達47.9%[11]。6個月內最常見，尤其是第1個月，可發生重癥感染，但隨著免疫恢復，其發生率在用藥后2年內呈下降趨勢。因此應在這一階段對患兒加強監護，防止發生感染。第三次輸注利妥昔單抗后，該患兒出現右耳疼痛，無紅腫、破潰，考慮急性中耳炎；該炎癥可能與使用利妥昔單抗有關。患兒無發熱，未見膿性分泌物，故暫予對癥處理和臨床觀察，3 d后患兒未再訴右耳疼痛。因此治療期間應嚴密監測患兒體溫、感染指標等，同時保持病房環境干凈衛生，注意空氣流通，減少探視，可以避免交叉感染。在嚴格監護和全程規范護理下該患兒未發生嚴重感染，治療安全有效。

目前并不推薦使用抗菌藥物預防感染，因為有研究表明接受抗菌藥物預防感染的患兒，嚴重感染的發生率并沒有明顯減少，僅對于高危患兒，可以考慮使用抗菌藥物預防[12]。同時利妥昔單抗與潛伏病毒再激活的風險有關，如成人常見的乙型肝炎病毒再激活[13]，然而在兒童中并未發現[11]，但是這提示對兒童病毒感染的管理也是非常重要的。

3.4長期監護內容 對于康復后的AE患兒，B細胞、抗NMDAR 抗體和神經系統癥狀是需要長期關注的。利妥昔單抗引起的B細胞長期抑制在兒童中是常見的，B細胞數量的恢復尤其緩慢，大部分通常在12個月后逐漸恢復[11]。對于使用利妥昔單抗后B細胞的恢復評估是有必要的，因為這可能與感染風險增加相關[14]，同時可能與兒童的疫苗接種有一定的關系[15]，包括流感疫苗[16]、肺炎球菌疫苗[17]以及新型冠狀病毒疫苗[18]等。有文獻報道[19]多數抗NMDAR腦炎患者恢復后，血清和腦脊液中仍有抗體，并且可以持續很長時間。抗體滴度的變化可能與臨床復發具有相關性，因此在后續的治療中測定血清和腦脊液抗體滴度對于鑒別新發癥狀是否為復發有潛在的幫助[20]。此外患兒康復后仍需繼續關注患兒的認知和行為問題。

3.5出院教育和隨訪 抗NMDAR腦炎病程一般較長，改善緩慢，可反復，因此有效、具體的出院教育和隨訪計劃，對患兒未來的治療和管理具有重要的意義。臨床藥師在患兒離院前對患兒及其家屬進行了包括用藥教育、生活管理和隨訪計劃等指導。

患兒好轉出院后仍需要長期藥物治療，叮囑患兒及其家屬應嚴格遵醫囑服用藥物，不可擅自減量或停藥，同時定期復診。由于B細胞的長期抑制，患兒出院后，應繼續做好預防感染管理。注意飲食衛生，均衡膳食；保證充足的睡眠，作息規律；做好個人衛生，勤洗手，注意口腔健康；避免到人群聚集的地方，出門佩戴口罩，注意室內空氣流通；選擇溫和的運動方式如散步，避免劇烈運動；此外還要保持情緒穩定和心理健康。因為治療中使用的免疫球蛋白和利妥昔單抗可能干擾疫苗應答，所以疫苗接種往往需要延遲，需咨詢專科醫生。對于13歲的抗NMDAR腦炎女性患者，正處于青春期，雖然目前未發現腫瘤，但是對于康復后的青春期女性患者建議每2年進行一次腫瘤篩查。故叮囑患兒家屬定期帶患兒至醫院進行腫瘤篩查，特別是卵巢超聲、腹部和骨盆MRI。

4 討論

利妥昔單抗是一種抗CD20的人/鼠嵌合單克隆抗體，通過免疫介導的細胞毒性和誘導凋亡來消耗B細胞，為治療AE的二線藥物，適用于對一線免疫治療效果不佳或復發的患者[9]。利妥昔單抗治療AE有效且不良反應小[21]，用于治療抗NMDAR腦炎的患者預后良好[22]，還可降低復發風險[23]。不良反應主要包括輸液反應、變態反應和感染等[12]。對于利妥昔單抗引起嚴重的不良反應，如暴發性心肌炎[24]、進展性多灶性白質腦病[25-26]和長期中性粒細胞減少癥[27]在兒童中是極其罕見的。由于國內缺乏兒童安全數據和存在不良反應的風險，利妥昔單抗的應用僅限制于殘疾率和死亡率高的兒童患者[28]。2021年國際兒童腦炎共識[8]提出了二線免疫治療對病情嚴重和病情未能改善的患兒的必要性，并且認為早期啟動利妥昔單抗似乎也比晚期治療更有利[12]。

本例患兒為一線免疫治療后病情未得到改善的抗NMDAR腦炎，綜合評估后，在全程藥學監護下使用了利妥昔單抗免疫治療，并取得了良好的治療效果。臨床藥師參與藥學監護對提高患兒用藥有效性、安全性和依從性具有一定的意義。臨床藥師體會可以從以下角度為該類患兒提供專業的藥學監護：①在具備有良好應急搶救措施的條件下使用利妥昔單抗，給藥前預防性使用解熱鎮痛藥、抗組胺藥和糖皮質激素，以降低輸液反應的發生頻率及嚴重程度，同時在第一次輸注期間嚴密加強監護。②注意飲食和個人衛生，加強護理，保持病房整潔，預防感染的發生。治療期間定期監測體溫、血常規、C反應蛋白、降鈣素原、病毒抗體、腦脊液常規生化等指標，評估CD19+B細胞和抗體滴度。③對于康復后的抗NMDAR腦炎患兒定期復診和加強生活管理必不可少，通過提供具體的出院宣教和用藥教育，為患兒帶來優質的全程管理。臨床藥師深入臨床，以患兒為中心，制定長期個體化的藥學監護計劃，目標為改善患兒生活質量，及時發現、解決實際存在或潛在的藥物相關問題，同時加強出院后的長期監測和隨訪，為安全合理用藥發揮積極作用，提高了臨床治療療效。