地塞米松玻璃體內植入與雷珠單抗治療視網膜靜脈阻塞的療效比較

沈 磊，秦書艷，趙娜娜，王 雪

0引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)為眼科臨床常見的一種視網膜血管病變，好發于40～80歲群體，其包括視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)與視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)，可導致視力喪失[1-2]。有調查顯示，全球范圍內BRVO患病率為0.4%左右，CRVO患病率為0.08%左右[3]。RVO造成視網膜組織缺血缺氧，損傷到視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)與血-視網膜屏障(blood retinal barrier，BRB)，引起血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平及血管通透性增高，導致視網膜水腫增厚，一旦累及黃斑，將造成黃斑水腫(macular edema，ME)，而ME為患者視功能降低的主要原因，怎樣有效防治ME是RVO治療的重要干預靶點。現階段，玻璃體內注射抗VEGF藥物或者激素為臨床治療主要方式[4]。雷珠單抗屬于抗VEGF藥物，能夠通過降低VEGF表達水平，對新生血管生成起到抑制作用，減小血管通透性，抑制滲出，達到緩解ME目的[5-6]。地塞米松植入物為皮質類固醇藥物，具有長效性，能夠針對性調節機體炎癥因子，減少炎癥細胞增殖，亦能調控BRB功能，起到保護光感受器細胞(包括視桿細胞以及視錐細胞等)的作用[7-8]。當前，對比分析這兩種藥物對RVO療效的研究鮮少。基于此，本文比較了地塞米松玻璃體內植入與玻璃體腔注射雷珠單抗治療RVO的效果，以期為臨床上治療方式的選擇提供一定指導依據。

1對象和方法

1.1對象回顧性研究。選取2020-05/2021-04本院門診40例40眼RVO患者。納入標準：(1)與RVO診斷標準[9]相符，經眼底熒光素血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)、散瞳眼底檢查及光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)等確診；(2)年齡≥18歲；(3)單眼發病，以往無相關治療史；(4)伴ME；(5)精神正常，意識清晰，可以配合治療。排除標準：(1)具有眼外傷史；(2)合并急性感染或者自身免疫性疾病等；(3)高度近視或者惡性腫瘤患者；(4)合并其他眼底血管性疾病，比如葡萄膜炎、糖尿病視網膜病變、視網膜血管炎以及年齡相關性黃斑變性等；(5)因屈光間質混濁或者眼球固視能力差等干擾到眼底檢查者。根據治療方式分為2組，A組采用地塞米松玻璃體內植入治療，男8例，女12例，年齡24～80(平均59.04±8.72)歲；體質量指數(body mass index，BMI)23.68±2.38kg/m2；包括BRVO 12例12眼，CRVO 8例8眼；病程6.35±1.04mo。B組采用玻璃體腔注射雷珠單抗治療，男11例，女9例，年齡26～81(平均58.63±8.54)歲；BMI 23.51±2.36kg/m2；包括BRVO 10例10眼，CRVO 10例10眼；病程6.28±1.02mo。兩組性別、年齡、BMI、RVO類型及病程等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署研究知情同意書。

1.2方法所有患者手術治療均由同一醫師團隊負責，均依據常規內眼手術相關要求操作，首先采用鹽酸奧布卡因滴眼液予以3次表面麻醉，接著分別采取聚維酮碘與生理鹽水充分沖洗結膜囊，然后在患眼顳上方角膜緣后約3.5或4.0mm位置的睫狀體平坦部進針，于其玻璃體內植入地塞米松玻璃體內植入劑0.7mg或者玻璃體腔注射雷珠單抗0.05mL，術后使用妥布霉素地塞米松眼膏涂眼、包扎；采用左氧氟沙星滴眼液點眼，3次/d，連續4d，囑咐患者術后1mo復查，B組患者每月進行一次治療，共治療3mo，記錄ME復發情況。

觀察指標：分別在治療前與治療12mo后進行全面眼科檢查，記錄患者最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、不良反應。由同一專業檢測人員完成OCT血流成像(OCT angiography，OCTA)檢查，相關參數為：掃描范圍與A掃描頻率分別為3mm×3mm、85000次/秒，光源波長870nm，進行黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)、淺層血管復合體(superficial vascular complex，SVC)層、深層血管復合體(dorsal vasculature complex，DVC)層、脈絡膜層與脈絡膜毛細血管層黃斑區血流密度(macular vascular density，MVD)、黃斑中心凹無血管區(foveal avascular area，FAZ)面積的測量；應用Image J軟件處理各檢測指標，計算3次測量數據均值。

2結果

2.1兩組治療前后BCVA和CMT比較兩組治療后BCVA、CMT均較治療前得到明顯改善(P<0.05)，但兩組間比較均無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后BCVA、CMT比較

2.2兩組治療前后MVD比較兩組治療后DVC層、SVC層、脈絡膜層、脈絡膜毛細血管層MVD均較治療前明顯增大(P<0.05)，兩組間SVC層、脈絡膜層、脈絡膜毛細血管層MVD比較均無顯著差異(P>0.05)，A組治療后DVC層MVD顯著大于B組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后MVD比較

2.3兩組治療前后FAZ面積比較兩組治療前后淺層與深層FAZ面積比較均無顯著差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后FAZ面積比較

2.4兩組不良反應比較兩組結膜下出血、異物感發生率比較均無顯著差異(P>0.05)；A組高眼壓發生率明顯高于B組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應比較 眼(%)

2.5兩組復發情況比較兩組ME復發率比較無顯著差異(χ2=0.417，P=0.519)；A組11眼平均復發時間(3.45±0.36mo)明顯長于B組13眼平均復發時間(1.65±0.17mo)，差異有統計學意義(t=16.079，P<0.001)，見表5。

表5 兩組復發率比較

3討論

RVO病因十分復雜，當前尚未明確其具體發病機制[10]。以往臨床主要采取視網膜激光光凝法進行RVO的治療，但之后大量研究證實[11-12]，玻璃體內植入激素藥物或者抗VEGF藥物，能夠有效緩解RVO-ME。RVO可阻斷視網膜組織血液供應，而在組織缺血缺氧條件下，將會代償性產生VEGF，加快新生血管生成[13]。現階段，臨床常采取雷珠單抗進行抗VEGF治療，其能有效抑制新生血管形成，降低組織血管的通透性，主要通過改善BRB功能的方式緩解視網膜水腫與滲出情況。此外，RVO的發生亦會伴隨炎癥反應，機體多種炎癥介質合成的水平升高，而地塞米松玻璃體內植入劑是具有可自行降解特征的糖皮質激素藥物，可以降低血管通透性，對各種炎癥細胞游走、VEGF合成以及纖維素沉積產生抑制作用，發揮良好抗炎功效[14-15]。本研究顯示，兩組治療后BCVA、CMT均得到明顯改善，但是組間無明顯差異，表明地塞米松玻璃體內植入劑與雷珠單抗均能有效提高RVO患者視功能，并產生良好解剖學療效。

RVO患者因為血管阻塞，可導致DVC層、SVC層血供減少，同時因視網膜組織血流代償性增加，使得脈絡膜各層血流降低，主要表現為脈絡膜層與脈絡膜毛細血管層MVD明顯減小[16]。本研究中，兩組治療后SVC層、脈絡膜層、脈絡膜毛細血管層MVD無明顯差異，A組僅DVC層MVD增加更為顯著，雷珠單抗注射治療后，相較于DVC層與SVC層，脈絡膜層MVD與脈絡膜毛細血管層MVD增加程度更大。有報道稱，DVC層血供改善能夠保證光感受器細胞與相應視覺傳導通路內各種神經元營養供應，從而改善視功能[17]。因此，考慮地塞米松玻璃體內植入劑提高RVO患者視功能與DVC層血供改善有關。RVO出現時，缺血缺氧造成血管閉塞、ME以及無灌注區，可損害組織結構，使得FAZ面積也發生變化，當前對于FAZ面積變化情況尚存在爭議。以往研究發現，CRVO或糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)患者接受抗VEGF治療后，采取FFA進行FAZ面積的檢測，顯示FAZ面積升高[18]。本研究中，兩組治療后FAZ面積無明顯變化，組間無顯著差異，與上述研究不符。此差異可能與病例所處區域不同、測量方法不同及本次研究樣本量較少等有關。

有研究指出，地塞米松玻璃體內植入劑植入手術2mo后，大約16.0%患者出現眼壓≥25mmHg的反應，大多在應用降眼壓滴眼液后得到控制[19]。本研究中，兩組結膜下出血、異物感情況相當，但A組高眼壓發生率明顯高于B組，提示地塞米松玻璃體內植入劑更易出現高眼壓，6例采取降眼壓滴眼液治療后控制至正常水平，1例患者術后1mo眼壓值顯示為26.4mmHg，沒有規律性使用降眼壓滴眼液，導致術后2mo眼壓增加到49.7mmHg，予以降眼壓滴眼液后得到控制，全部患者嚴格依據醫囑停藥后未發現眼壓再升高現象，故建議地塞米松玻璃體內植入術后進行定期眼壓水平監測。以往報道表明，玻璃體腔植入類固醇類藥物常見不良反應為激素性高眼壓以及白內障進展迅速[20-21]。本次研究未發現并發癥為白內障的病例，考慮可能與本研究納入樣本量較少，并且隨訪時間不長有關。

雷珠單抗可以特異性結合體內VEGF，干擾VEGF同受體結合，抑制新生血管形成，有效減少血管滲漏，從而發揮治療RVO效果。地塞米松植入劑主要通過減小血管通透性，降低炎癥反應、前列腺素以及VEGF水平，減少纖維素沉積，同時穩定內皮細胞，達到治療RVO目的。有研究表明，地塞米松玻璃體內植入劑或者雷珠單抗治療RVO后，均具有較高ME復發率[22-23]。本研究顯示，兩組ME復發率無統計學差異，均達到55%及以上，但是發現A組治療藥效持續時間更長，平均復發時間(3.45±0.36mo)明顯長于B組(1.65±0.17mo)，這與國外研究[24]結果“玻璃體內植入地塞米松玻璃體內植入劑治療RVO復發時間段大約為術后3～4mo與雷珠單抗復發時間<2mo”基本一致，表明地塞米松玻璃體內植入在治療時效性方面具有較大優勢。地塞米松植入劑此優勢在于，其為糖皮質激素緩釋劑，緩釋基質主要是乙交酯丙交酯共聚物，而該物質中含地塞米松，能夠將其持續、緩慢并且均勻釋放出來，由于可生物降低，應用后療效能夠維持較長時間[25-26]。

綜上，與雷珠單抗相比，地塞米松玻璃體內植入劑更有利于DVC層MVD的增加，療效維持時間相對較長，但更易產生高眼壓不良反應，需要對其進行密切監測。本研究豐富了關于地塞米松玻璃體內植入與雷珠單抗治療RVO療效對比研究的經驗，并提出指導建議，為RVO更好治療方式的選擇提供了參考。但本研究具有隨訪時間較短、樣本量較少等局限性，有待多中心、更長時間隨訪及大樣本研究進一步補充論證。