Ahmed青光眼引流閥聯合抗VEGF藥物治療新生血管性青光眼療效的Meta分析

林 彬，陳龍龍，李東侃

0引言

青光眼是全球第一大不可逆性致盲性眼病，加上該疾病發展隱匿，早期較難發現，當患者感到不適而就醫時大多已經發展至中晚期。新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)便是一種破壞性強、致盲率高的難治性青光眼，視網膜中央靜脈阻塞、眼缺血綜合征、糖尿病視網膜病變等均可因眼底缺血缺氧進而引起NVG，眼壓升高又進一步加劇眼底血氧的匱乏，形成惡性循環[1]。目前，降眼壓治療仍是延緩青光眼進展的最有效辦法。因虹膜及房角組織中存在新生血管、結締組織膜，通過傳統的外引流手術治療來降低眼壓易導致術中、術后前房出血等并發癥反復，術后眼壓控制欠佳，進而導致NVG臨床治療效果差，因此亟需一種新的治療方法或新的聯合治療方案來提高該病的治愈率。促使血管形成的刺激因子與抑制因子失衡是虹膜、房角血管形成的關鍵因素[2]。隨著雷珠單抗、貝伐單抗等抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物在臨床眼科中的廣泛應用，研究者們發現在玻璃體腔內注射抗VEGF藥物可以改善NVG患者眼底缺血、缺氧，抑制虹膜、房角新生血管，并在一定程度上進一步降低術后眼壓。Ahmed青光眼引流閥(Ahmed glaucoma valve,AGV)是通過Moheno前房引流物改良而來[3]，其結構中有一個硅膠材質的彈性閥門，它的作用是在結膜組織于引流盤表面形成包裹之前，保證前房的房水不會被過度引流，只有當眼壓上升至10mmHg以上時，彈性閥門才會開放引流[4]，借此可以進一步預防術后低眼壓所致脈絡膜脫離等并發癥的發生，這是其相較于EX-PRESS引流器的優勢所在。因此AGV植入術已成為目前公認的難治性青光眼首選治療方式[5]。目前臨床上也有越來越多的研究者開始探討Ahmed青光眼引流閥植入術聯合抗VEGF藥物玻璃體腔注射是否能對NVG患者帶來更好的治療效果，但結論尚不統一。本研究旨在通過檢索篩選高質量的臨床研究，采用Meta分析的方式來評估玻璃體腔內注射抗VEGF藥物聯合AGV植入術相對于單純AGV植入術治療NVG的安全性和有效性，以期為臨床治療方法的選擇提供較為可靠的依據。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1文獻檢索策略使用計算機檢索PubMed、Cochrane Library、美國科學引文索引數據庫(SCI)、中國知網(CNKI)、萬方數據庫等。中文檢索采用主題詞模糊檢索，檢索詞包括：“雷珠單抗”“貝伐單抗”“抗VEGF”“新生血管性青光眼”“青光眼”“青光眼引流閥”或“Ahmed引流閥”。英文檢索采用主題詞和自由詞進行檢索，檢索詞包括:Ranibizumab、Bevacizumab、anti-VEGF、VEGF；Neovascular Glaucoma、Neovascular Glaucomas、Neovascular、Glaucoma、Glaucomas；Ahmed、Ahmed Valve、Ahmed Glaucoma Valve、Glaucoma Valve，檢索條目根據不同數據庫做相應調整。無法獲取全文或原始數據的文獻通過郵件索取。檢索時限均為自建庫起至2021-07-20。

1.1.2文獻納入標準(1)研究類型：研究方法為前瞻性或回顧性隊列研究；(2)研究對象：明確診斷為NVG的患者；(3)干預措施：AGV植入聯合玻璃體腔內抗VEGF藥物注射(雷珠單抗或貝伐單抗)對比單純AGV植入術；(4)結局指標：術后不同時段眼壓、術后最佳矯正視力、手術成功率、術后仍需使用的抗青光眼藥物數量。

1.1.3文獻排除標準(1)沒有控制“玻璃體腔內注射抗VEGF藥物”為唯一變量的研究；(2)納入總樣本量過少的研究；(3)文獻質量評估得分過低的研究；(4)排除文獻、綜述及述評類文獻；(5)非臨床研究，如分子生物學研究、動物模型研究等；(6)未設有對照組的研究；(7)檢測結果數據缺乏、模糊不可收集的研究；(8)基于同樣數據基礎上重復發表的研究。

1.2方法兩位評估員按納入及排除標準獨立篩選文獻、提取數據。內容包含：主要(第一)作者姓名、文章發表年份、發表語言、研究類型；患者的年齡、性別、樣本量、隨訪時間；手術方法、術前眼壓、術前視力、術后各階段眼壓、術后視力、手術成功率、術后仍需使用抗青光眼藥物的數量。對前瞻性對照試驗采用Cochrane系統評價手冊5.1版進行文獻質量評價，對回顧性隊列研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻質量評價量表進行文獻質量評價。

統計學分析：運用STATA16.0和RevMan5.3軟件行Meta分析。異質性檢驗采用CochranQ檢驗，并用I2定量評估異質性的大小，當I2<50%，P>0.1時則認為該部分所納入的文獻原始數據間異質性較小，選用固定效應模型進行原始數據整合；若I2≥50%，P≤0.1時表明納入文獻的原始數據間異質性較大，需采用隨機效應模型進行原始數據整合。本研究還通過STATA軟件所得敏感性分析結果，逐個剔除一篇或多篇納入的文獻再進行效應量合并，觀察其同質性及合并結果是否發生變化。若發生變化，則分析異質性來源。計量資料采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)和二分類變量如相對危險度(relative risk，RR)及其95%置信區間(confidence interval，CI)為療效分析統計量，Meta分析結果以森林圖顯示。因使用漏斗圖檢驗發表偏倚較主觀，故使用egger檢驗對發表偏倚進行評估，P<0.05為差異具有統計學意義，即存在發表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果最終將2013～2019年的10篇文獻[6-15]納入Meta分析。文獻篩選的過程見圖1。納入文獻的基本資料見表1。

圖1 文獻篩選的流程及結果。

2.2納入研究的質量評價對前瞻性對照試驗采用Cochrane系統評價手冊5.1版進行文獻質量評價，對回顧性隊列研究采用NOS文獻質量評價量表進行文獻質量評價，結果均為中高質量。

2.3Meta分析結果

2.3.1術前眼壓納入10篇文獻，共計490眼，雷珠單抗亞組內(WMD=-1.23, 95%CI：-3.15,0.69，P=0.21)與貝伐單抗亞組內(WMD=0.01，95%CI：-2.25,2.27，P=0.99)以及兩個亞組間(WMD=-0.71，95%CI：-2.17,0.75，P=0.34)的術前眼壓差異均無統計學意義，見圖2。因此可認為各研究試驗組與對照組間的術前基線眼壓無差異。通過I2得知原始數據間異質性低，無需敏感性分析，同時egger檢測得出P=0.302，說明這10篇文獻不存在發表偏倚，即各研究的術前眼壓數據真實可靠。

圖2 試驗組與對照組術前眼壓對比森林圖。

2.3.2術后眼壓

2.3.2.1術后1wk眼壓共有7篇記錄了術后1wk眼壓，其中雷珠單抗亞組4篇，共計240眼，貝伐單抗亞組3篇，共計121眼。因數據異質性不同，分別采用隨機效應模型整合雷珠單抗亞組數據(WMD=-7.23，95%CI：-10.10,-4.37，P<0.00001)，采用固定效應模型整合貝伐單抗亞組數據(WMD=-1.85，95%CI：-2.92,-0.79，P=0.0007)，均提示試驗組與對照組的差異有統計學意義。因雷珠單抗亞組異質性較大，根據敏感性分析結果逐一剔除文獻，發現均不明顯改變I2，且最終結論一致，使用egger檢驗得出P=0.844，說明該部分結論可靠，穩定性良好。

2.3.2.2術后1mo眼壓共有8篇文獻對術后1mo的眼壓進行了測量，其中雷珠單抗亞組5篇，共計250眼，貝伐單抗亞組3篇，共計121眼。使用隨機效應模型對各文獻數據進行整合，提示AGV植入聯合玻璃體腔雷珠單抗注射較單純行AGV植入術降眼壓效果更加顯著(WMD=-3.62，95%CI：-6.10,-1.15，P=0.004)，聯合使用貝伐單抗則無明顯差異(WMD=-3.01，95%CI：-7.30,1.28，P=0.17)，見圖3。

圖3 試驗組與對照組術后1mo眼壓對比森林圖。

因此部分兩個亞組的異質性都較高，故行敏感性分析，見圖4。逐一剔除可能影響結果的文獻，發現當剔除Mahdy等[15]的研究后，貝伐單抗亞組異質性檢驗P=0.64，I2=0%，仔細閱讀3篇文獻，發現三者均在術前盡可能對患者進行全視網膜光凝(panrentinal photocoagulation,PRP)，但是Mahdy等在篩選患者時排除了既往曾進行過PRP治療的患者，而另外2篇文章則沒有在這方面進行設限，這屬于方法學異質性。在剔除該文獻的基礎上改為固定效應模型對貝伐單抗亞組數據進行整合，仍支持原結論。使用egger檢驗對發表偏倚進行評估，提示P值為0.944，故不存在明顯的發表偏倚，結論真實可靠。

圖4 記錄有術后1mo眼壓文獻的敏感性分析。

2.3.3術后最佳矯正視力所納入的10篇文獻中有5篇文獻涉及術后最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)的連續變量數據統計(均采用LogMAR視力記錄法)，共計205眼。使用固定效應模型對各文獻數據進行整合。最終提示AGV植入聯合玻璃體腔抗VEGF藥物注射術后最佳矯正視力較單純性AGV植入術無明顯提高(WMD=-0.02，95%CI：-0.13,0.09，P=0.71)。egger檢驗P=0.081，即不存在明顯的發表偏倚，結論可信度較高。

2.3.4手術治療成功率共有8篇文獻對手術成功率進行了統計，其中雷珠單抗亞組5篇，共計191眼，貝伐單抗亞組3篇，共計84眼。雷珠單抗亞組使用固定效應模型整合數據，提示AGV植入聯合玻璃體腔雷珠單抗注射術較單純性AGV植入術的手術成功率有顯著提高(RR=1.20，95%CI：1.03,1.39，P=0.02)。其中貝伐單抗亞組I2=63%，對其單獨行隨機效應模型數據整合，提示試驗組與對照組間的差異不存在統計學意義(RR=1.28，95%CI：0.86,1.92，P=0.23)。考慮到其異質性相對較高，需進行敏感性分析后整合數據再進一步討論。敏感性分析見圖5，逐一剔除貝伐單抗亞組中可能影響結果的文獻，發現Mahdy等[15]的研究對異質性檢驗結果影響較大，主要考慮在貝伐單抗亞組中僅該項研究采用前瞻性隨機對照研究，而另外兩項研究則采用的是回顧性隊列研究，由此造成方法學異質性。在剔除該研究后貝伐單抗亞組數據P=0.29，I2=10%，行固定效應模型整合各效應值，結論不變(RR=1.07，95%CI：0.79,1.43，P=0.67)，見圖6。因此我們可以得出AGV植入聯合玻璃體腔內貝伐單抗注射與否對手術成功率無明顯影響。使用egger檢驗對發表偏倚進行評估，提示P值為0.773，故該部分不存在明顯的發表偏倚。

圖5 記錄有手術成功率的文獻敏感性分析。

圖6 試驗組與對照組手術治療成功率對比森林圖。

2.3.5術后降眼壓用藥數量共有5篇文獻對術后仍需使用抗青光眼藥物的數量做了記錄，其中雷珠單抗亞組2篇，共計90眼，貝伐單抗亞組3篇，共計120眼。使用固定效應模型對各文獻數據進行整合。得出AGV植入聯合玻璃體腔貝伐單抗注射術后抗青光眼藥物的使用數量較單純性AGV植入術明顯減少(WMD=-0.65，95%CI：-0.90,-0.40，P<0.00001)，雷珠單抗在此方面效果不明顯(WMD=-0.26，95%CI：-0.60,0.08，P=0.13)，見圖7。I2=0%，egger檢驗P值為0.532，該部分結論可靠。

圖7 試驗組與對照組術后仍需使用抗青光眼藥物的數量對比森林圖。

3討論

本Meta分析共納入10篇文獻，分析對比AGV植入聯合玻璃體腔抗VEGF藥物注射術相較于單純性AGV植入術在治療NVG的效果上是否有差異。相較于以往類似文獻，本研究擴大文獻篩選范圍，增加原始文獻納入量，嚴格篩選條件，同時不僅僅關注眼壓變化情況，還從術后視力、手術成功率、術后仍需使用降眼壓藥水數量等更多維度對療效進行評價。

本研究發現AGV植入聯合玻璃體腔抗VEGF藥物注射術后1wk，1mo的眼壓較單純性AGV植入術的有明顯下降，這與陳帥征等[16]的研究結果大致相同。早已有研究發現NVG患者行單純玻璃體腔抗VEGF藥物注射后可有明顯的眼壓下降[17]，這一效果與AGV植入術相協同。

本研究還發現與單純性AGV植入術相比，聯合玻璃體腔抗VEGF藥物注入并不能提高術后BCVA。并且聯合貝伐單抗不會明顯提高手術的成功率，而雷珠單抗在這方面卓有成效。但在術后仍需使用的抗青光眼藥物數量方面，二者的表現卻又恰恰相反。這可能是因為貝伐單抗是完整的單克隆抗體，分子量較大，而雷珠單抗是一種重組人源化IgG同工型單克隆抗體碎片，分子量更小，僅為貝伐單抗的1/3，這就決定其視網膜穿透能力強于貝伐單抗[18]。正因為如此，貝伐單抗入血，并在血液中代謝的時間更長[19]。

需要注意的是，雖然聯合抗VEGF藥物可以給AGV植入術帶來更多的益處，但其帶來的一些風險也是不容忽視的。長期反復使用抗VEGF藥物會導致血液中的VEGF受抑制，這會導致許多并發癥的發生。既往曾有報道，系統性的抑制VEGF可能會引起高血壓、心血管事件、傷口愈合差以及蛋白尿的發生，尤其是對于有糖尿病的患者而言風險更高[20]。因此從全身安全性考慮而言，無疑雷珠單抗優于貝伐單抗。

綜上所述，行AGV植入聯合玻璃體腔抗VEGF藥物注射的療效總體上優于單純AGV植入術。本研究所存在的一些局限性：(1)缺乏灰色文獻資料，納入研究數量較少，有些合并效應量存在一定發表偏倚、檢驗效能不足等，可能對結果產生影響；(2)不同NVG患者的原發病各不相同，有糖尿病視網膜病變、視網膜分支靜脈阻塞、眼缺血綜合征等，不同原發病可能對手術治療效果產生不同影響，這些均為潛在的混雜因素；(3)此次文獻納入標準中并沒有對是否行PRP進行篩選，并且即使在有進行PRP治療的文獻中也均表示“盡可能行PRP治療”，因此不同患者的手術療效也可能受此影響；(4)納入的研究在NVG的分型、手術處理的細節如絲裂霉素C(mitomycin C,MMC)濃度以及術后護理均無法做到統一，這可能會對最終數據產生不同程度的影響；(5)各研究所開展的國家、人種有所不同，其發表的刊物級別不同，對研究對象的篩選標準也不同，可能也會因此產生一些混雜因素。基于上述因素，本研究得出的結論還需要謹慎對待，未來仍需要擴大研究對象，納入更多的前瞻性、多中心的隨機臨床對照研究來進一步支持相關結論。