主動吸煙過敏性鼻炎患者鼻部癥狀的特征分析

張 怡 左晶晶 王宏艷 王寧宇 鄧玉琴

過敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是主要由IgE介導特異性個體，在接觸變應原后出現(xiàn)陣發(fā)性噴嚏、鼻塞和流清涕癥狀的Ⅰ型變態(tài)反應性疾病，其發(fā)生率近年來呈增高的趨勢，全球平均發(fā)生率為10%～25%，在我國 11 個城市的發(fā)生率為 8.5%～21.3%[1]。AR的局部、全身性癥狀和相關并發(fā)癥如睡眠障礙造成患者嚴重的思想壓力和經(jīng)濟負擔，AR 的防治任務迫切而艱巨[2]。

吸煙在AR患者中十分常見，國外報道AR患者的主動吸煙率為20.0%～34.2%，且男性的主動吸煙率較女性更高[3, 4]。研究表明，AR的臨床表現(xiàn)與易感人群暴露的環(huán)境有關[5]。香煙煙霧對呼吸道免疫系統(tǒng)具有促炎效應：增加促炎性細胞因子：腫瘤壞死因子(tumor necrosis factors，TNF)-α、TNF-α 受體、白細胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、IL-8、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)的生成，減少抗炎性細胞因子 IL-10 的水平[6]；同時有抑制免疫效應：抑制促炎性細胞因子的表達、耗竭 IgG 的水平、減少T淋巴細胞的活化[7]。香煙煙霧作用于呼吸道黏膜及其附屬成分，影響固有免疫細胞的成熟、活化、分布以及吞噬、分泌細胞因子、殺傷等作用[8]；干擾固有免疫受體的激活和表達，引起疾病的發(fā)生、發(fā)展[9]。香煙煙霧減少T淋巴細胞的增殖反應及其細胞因子，損害巨噬細胞的活化，引起以Th2 細胞為主的細胞免疫反應[7]。香煙煙霧也可影響體液免疫：增多循環(huán)的 IgE，減少循環(huán)的總 IgG、特異性 IgG 抗體和 B 淋巴細胞的增殖反應[8]。

吸煙是過敏性疾病重要的環(huán)境影響因素，但主動吸煙對AR的影響尚無定論[9,10]。一些研究表明，香煙煙霧和AR癥狀間并無關聯(lián)[3,11]。但也有研究顯示，香煙煙霧會惡化AR鼻部癥狀，例如,在一項青少年研究(155例)中，現(xiàn)在吸煙者AR的患病率顯著高于從不吸煙者[12]。另一項青少年研究(14578例)顯示，吸煙與鼻結膜炎嚴重程度高度相關[13]。既往研究所采用的輕度、中-重度二分類法在評估AR患者癥狀嚴重程度時易受到臨界點效應(cut-off effect)的干擾[14]。本研究采用視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評估AR患者的鼻部癥狀，旨在觀察主動吸煙的AR患者鼻腔局部癥狀的特征表現(xiàn)。

對象與方法

1．一般資料：收集2010年2月～2020年2月于武漢大學人民醫(yī)院和首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院門診就診的1294例AR患者資料，對符合入選標準的病歷資料進行回顧性分析。納入標準：所有患者均有典型的過敏性鼻炎病史；皮膚點刺試驗至少一種過敏原陽性或者血清特異性IgE檢查(Phamasia UinCAP) 陽性；血清總IgE水平為30～1500IU/ml[17～19]。排除標準：①嚴重肝腎功能損害者；②妊娠或哺乳期患者；③嚴重精神疾病患者；④1個月內(nèi)有急性上下呼吸道感染；⑤3個月內(nèi)曾用其他免疫抑制劑如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審批通過(倫理審批號：2021-科-2和WDRY2018-K052)，所有患者均簽署知情同意書。

2.吸煙分組：根據(jù)吸煙狀況將AR患者分為A組、B組和C組。依據(jù)Bousquet等[3]研究中對吸煙量的界定，A組定義為患者每天主動吸煙>1支且至少持續(xù)1年及以上，不包括僅在社交場合偶爾吸煙。B組定義為患者曾經(jīng)每天主動吸煙>1支且至少持續(xù)1年及以上，目前已戒煙且戒煙持續(xù)時間達1年及以上。如果患者正在戒煙但戒煙時間小于1年，則該患者不被納入。C組定義為無吸煙史，包括無被動吸煙(長期吸二手煙)。

3.觀察指標：VAS評分評估患者過去2周內(nèi)鼻部癥狀的嚴重程度，受試者在指導下完成對流涕、噴嚏、鼻塞、鼻癢和鼻部總體癥狀的VAS評分[15]。評估時，受試者被要求在一個10cm長的卡尺圖形上放置一個標記，從左至右依次為0～10分，測量時每1cm代表1分，分數(shù)越高代表受試者AR癥狀越嚴重。本研究回顧性分析患者資料中的基本信息(性別、年齡、受教育程度、過敏癥家族史)、吸煙狀況(日吸煙量、吸煙持續(xù)時間、戒煙時間)和鼻部總體癥狀VAS評分。

結 果

1.一般資料：收集的1294例患者中，剔除青少年及兒童患者201例，無實驗室檢查確診者207例，數(shù)據(jù)不全者198例，兩周內(nèi)有AR治療藥物用藥史者20例，正在戒煙但戒煙時間小于1年者21例，被動吸煙者6例。最終納入符合標準的641例AR患者進行分析。納入患者根據(jù)吸煙狀況被分為A組(n=65)、B組(n=16)和C組(n=560)。本研究中AR患者主動吸煙率為14.5%(81/666)。A組和C組在受教育程度和過敏癥家族史方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義，但兩組年齡和性別比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。吸煙患者平均年齡高于從不吸煙患者，且吸煙患者以男性為主(95.1%，77/81)。本研究以C組年齡中位數(shù)(35歲)為分層依據(jù)，詳見表1。

表1 AR患者基本情況特征

2.吸煙AR患者吸煙狀況：B組吸煙量顯著高于A組(其差異主要來自≥35歲年齡組)。B組與A組的吸煙持續(xù)時間比較，差異無統(tǒng)計學意義，但在≥35歲患者中，B組的吸煙持續(xù)時間顯著長于A組，詳見表2。

表2 AR患者吸煙狀況

3.AR患者鼻腔VAS評分：A組流涕評分顯著高于C組，B組鼻癢評分顯著高于C組，A組與B組在各癥狀維度上比較、差異均無統(tǒng)計學意義。校正年齡和性別后的兩兩比較提示，A組流涕和鼻癢評分以及B組鼻癢和鼻部總體癥狀評分均顯著高于C組。此外，A組鼻塞評分顯著低于C組，A組與B組在各癥狀維度上比較，差異無統(tǒng)計學意義，詳見表2。

在<35歲年齡組患者中，B組噴嚏評分、癥狀評分顯著高于C組；B組噴嚏評分顯著高于A組。在≥35歲年齡組患者中，B組鼻癢評分和A組流涕評分顯著高于C組。校正年齡和性別后的兩兩比較提示，在<35歲年齡組患者中，A組鼻癢評分顯著高于C組；在≥35歲年齡組患者中，A組的流涕評分和鼻癢評分以及B組鼻癢評分均顯著高于C組。A組和B組分別在兩個年齡組的各癥狀維度上比較，差異均無統(tǒng)計學意義(表2)。

表3 鼻部癥狀VAS評分(分，

4.癥狀評分與吸煙量的相關性分析：吸煙組AR患者(A組和B組)中，各鼻部癥狀評分與吸煙量及吸煙持續(xù)時間均無相關性。但亞組分析發(fā)現(xiàn)，在<35歲年齡組患者中，鼻塞、噴嚏、流涕和鼻部癥狀評分與吸煙量顯著相關(r=0.353，P=0.032；r=0.400，P=0.014；r=0.395，P=0.015；r=0.442，P=0.006)。

在A組中，流涕癥狀評分與吸煙量顯著相關(r=0.318，P=0.010)，且進一步亞組分析發(fā)現(xiàn)在低年齡組患者中，流涕癥狀評分與吸煙量亦顯著相關(r=0.446，P=0.012)。

討 論

過敏性氣道疾病是基因與環(huán)境共同作用的結果，吸煙可能是過敏性氣道疾病最重要的環(huán)境影響因素[5,9,10,16,17]。本研究采用鼻部VAS評分評估AR患者鼻部癥狀，結果表明，主動吸煙影響AR癥狀的嚴重程度。

AR患者中，主動吸煙率為14.5%。吸煙組(A組和B組)患者年齡較大且以男性為主。B組的吸煙量高于A組，分層分析提示差異主要來自于≥35歲年齡組患者，且在這一年齡組患者中，B組的吸煙持續(xù)時間也顯著高于A組。另有研究表明，吸煙相關疾病也主要發(fā)生在≥35歲年齡人群中[18]。

本研究中吸煙組的流涕、鼻癢及鼻部癥狀評分均高于C組。例如，A組流涕癥狀較C組嚴重，且在≥35歲年齡組患者中更為顯著。A組流涕評分與吸煙量呈正相關，其在<35歲年齡組患者中更為突出。上述結果說明吸煙可加重流涕，其程度隨吸煙量增加而增加，且此種劑量相關性在<35歲患者中更為顯著。此外，<35歲年齡組的鼻塞、噴嚏和鼻部癥狀評分與吸煙量呈正相關，也表明年齡因素可能與吸煙量共同影響AR患者的鼻部癥狀。

主動吸煙和被動吸煙可引起呼吸道損傷，誘發(fā)多種疾病，包括以氣流受限為特征的慢性氣道炎癥疾病和哮喘[22,23]。香煙煙霧暴露引起氣道炎性細胞浸潤和多種炎性介質釋放、黏液高分泌、氣道高反應性，加重過敏性氣道炎癥。氣道重塑表現(xiàn)為氣道上皮細胞增厚、杯狀細胞化生、細胞外基質增厚[24]。氣源性致敏原在合并有吸煙的過敏性鼻炎患者中發(fā)揮重要作用，變應性致敏作用與煙草煙霧暴露具有復雜的關系，變應原在戒煙者和吸煙者中的致敏性低于在不吸煙者中的致敏性[6,25]。與不吸煙者比較，合并吸煙的過敏性鼻炎患者易受吸煙的有害影響[26]。吸煙是成人過敏性鼻炎患者新發(fā)生哮喘的一個重要獨立危險因素，吸煙人群戒煙后，部分戒煙者罹患過敏性鼻炎的風險降低，仍有少部分戒煙者患有過敏性鼻炎或哮喘[27]。

一項橫斷面研究提示，煙草煙霧暴露可增加青少年常年性過敏性鼻炎患者的鼻腔阻力，但與患者自我感受的鼻部癥狀嚴重程度無關[28]。另一項橫斷面研究提示，過敏性鼻炎與不吸煙者的相關性強于與吸煙者的相關性[29]。研究報道吸煙者不僅鼻纖毛及纖毛細胞被破壞，而且與從不吸煙者比較，杯狀細胞密度改變、鼻黏膜上皮增厚以及鼻腔灌洗液中的sIgE水平升高，這些結構與功能上的改變提示吸煙AR患者的鼻腔黏膜受損[11,19,30]。已知流涕與組胺釋放密切相關，有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙可增加鼻黏膜組胺的釋放，這進一步證實吸煙與流涕相關[20]。另一項兒童被動吸煙的研究表明，煙草暴露可增加基質金屬蛋白酶9(matrix metalloprotein 9,MMP9)的表達水平。MMP9是一種與組織建造有關的明膠酶，它可使被動吸煙的兒童的鼻分泌物顯著增加[21]。上述研究結果均在不同程度上解釋了吸煙者黏液分泌增加的原因。

本研究存在以下局限性：(1)作為觀察性研究無法直接證實吸煙加重AR患者的鼻部癥狀，需開展實驗性研究以證實理論推測。(2) A組鼻塞癥狀較C組輕，其原因有待于進一步研究。(3)本研究中B組與A組患者在各癥狀維度上比較,差異均無統(tǒng)計學意義，且B組鼻癢評分顯著高于C組，提示戒煙對鼻部癥狀的改善可能收效甚微，鼻黏膜纖毛運動及功能能否在戒煙后得到恢復還需進一步研究。

煙草煙霧相關的呼吸道疾病是全球人群高發(fā)生率和高病死率的主要原因。研究提示，煙草煙霧能夠影響包括健康人群呼吸道的免疫系統(tǒng)，與多種呼吸道疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關。本研究通過10年來的門診就診人群進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)主動吸煙AR患者的總體鼻部癥狀更為嚴重，且嚴重程度隨吸煙量增加而增加。其中，流涕癥狀評分與吸煙量呈顯著正相關。所以主動吸煙可通過影響機體細胞因子的失衡導致過敏性鼻炎發(fā)生率增高，是過敏性鼻炎的獨立危險因素，對機體的呼吸道黏膜上皮造成損害，所以盡早戒煙對降低過敏性鼻炎發(fā)生率以及改善患者日常生活質量有著積極的影響。