不同部位腦白質病變對急性缺血性腦卒中rt-PA靜脈溶栓患者臨床預后的影響

陳 彤 陳國芳 陳政宇 馬冬嬌 劉薇薇 平 蕾 劉雷婧 徐 輝 王 磊

《中國腦卒中防治報告2019》中指出，我國腦卒中發生率為39.9%，這意味著我國國民中約有2/5的人會發生腦卒中[1]。神經影像的進步使得越來越多的急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者檢測出合并有腦白質病變(white matter lesions,WMLs)。WMLs是腦小血管病影像學標志物之一。根據部位將WMLs分為腦室旁腦白質病變(periventricular white matter lesions,PWMLs)和深部腦白質病變(deep white matter lesions,DWMLs)。相關研究表明，WMLs與AIS靜脈溶栓出血轉化和預后不良有關[2～4]。但既往文獻報道多圍繞WMLs嚴重程度進行探討，關于不同部位WMLs對臨床預后的影響研究很少。本研究收集了129例前循環AIS靜脈溶栓患者的病例資料，旨在分析WMLs部位對臨床預后的影響。

對象與方法

1.研究對象：回顧性納入2014年7月～2021年2月就診于徐州市中心醫院129例AIS患者，其中男性93例，女性36例；患者年齡為40～92歲，平均年齡為64.1±12.1歲。納入標準：①發病時間<4.5h并經頭顱影像證實為AIS；②符合rt-PA靜脈溶栓適應證并接受rt-PA治療；③溶栓后72h內完善頭顱MRI檢查且MRI彌散加權成像證實為前循環新發缺血灶；④溶栓前NHISS評分：4～16分；⑤PWMLs或DWMLs的Fazekas評分為2～3分；⑥患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①有靜脈溶栓禁忌證或拒絕靜脈溶栓者；②同時合并PWMLs和DWMLs者；③MRI彌散加權成像提示前后循環均有新發缺血灶者；④缺乏完整影像學資料者；⑤靜脈溶栓后行血管內介入治療者；⑥發病前mRS評分≥2分者；⑦未按要求完成隨訪者。本研究通過了徐州市中心醫院醫學倫理學委員會的批準(倫理審批號：JS-1280)。

2.資料收集：收集患者的病例資料，包括年齡、性別、吸煙史、既往病史(腦卒中、抗血小板史、抗凝史、高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動、高脂血癥)、溶栓前收縮壓、溶栓前舒張壓、溶栓前血糖、溶栓前NHISS評分、入院至溶栓開始時間(door to needle time,DNT)及相關實驗室數據[包括血同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、尿酸(uric acid,UA)、肌酐(creatinine,Cr)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、TOAST分型、相關影像等[5]。高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動、高脂血癥診斷標準參照相關文獻[6～10]。

3.評判標準：(1)TOAST分型：根據TOAST標準對患者進行病因分型，包括大動脈粥樣硬化型(large artery atherosclerosis, LAA)38例，心源性栓塞型(cardiac embolism, CE)4例，小動脈閉塞型(small artery occlusion, SAO)71例，其他原因型(stroke of other determined etiology, SOE)和不明原因型(stroke of undetermined etiology, SUE)16例[5]。(2)出血轉化評定：依據歐洲協作急性腦卒中研究標準(ECASS)對患者溶栓24h后復查的頭顱CT進行出血轉化評定[11]。(3)腦卒中復發評定：神經功能缺損體征穩定或改善持續時間>24h后再次出現新的神經功能缺損體征，且不是由其他全身性或神經性疾病引發[12]。(4)WMLs評分及分組：由兩位神經內科醫生采用Fazekas評分量表對患者入院后MRI影像進行評定。PWMLs評分標準為：0分：無病變；1分：帽狀或鉛筆細線樣病變；2分：病變呈平滑暈圈；3分：不規則腦室旁病變，延伸至深部白質。DWMLs評分標準為：0分：無病變；1分：點狀病變；2分：點狀病變開始融合；3分：病變大面積融合[13]。將同時合并有PWMLs和DWMLs者排除，PWMLs評分2～3分(n=76)或DWMLs評分2～3分(n=53)納入研究。(5)隨訪：均采用電話隨訪的方式，隨訪截止時間為2021年5月。(6)臨床預后評定：根據90天 mRS評分分為預后良好組為0～2分(n=105)，預后為不良組3～6分(n=24)。

結 果

1.一般資料比較：129例前循環AIS靜脈溶栓患者中DWMLs組53例，PWMLs組76例。兩組患者年齡、高血壓病、TC、TG、HDL-C、LDL-C比較，差異均有統計學意義(P均<0.05)；DWMLs組的腦卒中復發和預后不良比例明顯低于PWMLs組(P均<0.05)。兩組患者男性、吸煙史、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中史、血同型半胱氨酸、尿酸、肌酐、溶栓前NHISS評分、TOAST分型、出血轉化方面比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)，詳見表1。

表1 DWMLs組與PWMLs組靜脈溶栓患者基線資料及臨床資料比較

2.影響患者90天臨床預后的單因素分析：129例患者中預后良好者105例(81.4%)，預后不良者24例(18.6%)。兩組患者溶栓前血糖、Hcy、溶栓前NIHSS評分、TOAST分型的分布、WMLs部位、腦卒中復發比例比較，差異均有統計學意義(P均<0.05)。兩組患者在男性、年齡、吸煙史、抗血小板史、抗凝史、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中史、溶栓前收縮壓、溶栓前舒張壓、DNT時間、UA、Cr、TC、TG、HDL-C、LDL-C、出血轉化方面比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)，詳見表2。

表2 前循環AIS靜脈溶栓患者90天預后比較

3.影響患者90天臨床預后的多因素回歸分析：對于上述對預后的單因素分析中差異有統計學意義的因素(溶栓前血糖、Hcy、溶栓前NIHSS評分、TOAST分型的分布、WMLs部位、腦卒中復發)納入二元多因素Logistic回歸分析。結果顯示，PWMLs較DWMLs，溶栓前NIHSS評分和腦卒中復發是前循環AIS靜脈溶栓患者預后不良的獨立危險因素，詳見圖1。

圖1 前循環AIS靜脈溶栓患者90天預后不良的多因素回歸分析

討 論

相關研究結果顯示，WMLs患病率與年齡具有顯著相關性，年齡≥65歲人群中約90%存在WMLs[14]。隨著WMLs嚴重程度逐步增加，患者可伴隨多種臨床表現，主要包括認知功能和運動能力下降、情感障礙、尿失禁等[15～17]。一項前瞻性研究在對AIS患者為期1年隨訪后發現，PWMLs與AIS預后不良呈顯著相關性，而DWMLs與預后不良無關[18]。另一項研究采用mRS評分和Barthel指數評分兩種量表對患者發病后30天神經功能結局進行評價，結果顯示,PWMLs與mRS評分(P=0.002)和Barthel指數評分(P=0.001)評定的不良神經功能結局顯著相關，而DWMLs與預后無關[19]。上述研究均提示WMLs部位會對患者的臨床預后產生影響。

本研究結果進一步支持上述文獻報道，PWMLs是前循環AIS靜脈溶栓90天預后不良的獨立危險因素。PWMLs在顯微鏡下呈脫髓鞘改變，存在小膠質細胞和星形膠質細胞增殖和活化，兩者產生的促炎性細胞因子和毒性介質會引起神經細胞受損，延緩腦功能的恢復；而DWMLs主要表現為缺血性病灶[20～22]。其次，PWMLs會破壞皮質膽堿能通路，影響大腦局部血流的調控，導致內皮細胞功能發生障礙，組織血流低灌注，影響神經功能的恢復[23，24]。此外，腦室周圍白質區域會有不同部位的聯絡纖維和投射纖維經過此處，PWMLs會損害神經纖維傳導，導致運動感覺功能發生障礙，而DWMLs則主要影響腦內短聯絡纖維[25，26]。

本研究結果顯示，與DWMLs組患者比較，合并有PWMLs的AIS靜脈溶栓患者有著更高的腦卒中復發比例。Brown等[27]對WMLs患者尸檢后發現其多合并有靜脈膠原性疾病，這會導致腦室周圍靜脈結構發生改變，引起靜脈壓增高和靜脈回流受阻，加重血管源性水腫及血-腦脊液屏障破壞，長此以往腦組織灌注減少，缺血缺氧會進一步加重[28]。其次兩者血供來源不同，PWMLs主要是由室管膜下動脈的脈絡膜動脈或紋狀體動脈終末支供應，該部位屬于腦室動脈與離室動脈交界區，側支循環差，因此當血流動力學發生改變時，該區域最易發生缺血。而DWMLs供血主要來源于大腦中動脈的滋養動脈，屬于小動脈供血。

本研究結果顯示，溶栓前NHISS評分是前循環AIS靜脈溶栓患者90天轉歸不良的獨立危險因素。NIHSS評分較高的患者常提示伴有大血管閉塞，這一類型患者靜脈溶栓后血管再通比例不高，更易發生再灌注損傷和癥狀性顱內出血，神經功能往往恢復較差。Abdul等[29]研究發現，對于發病時間<3h的AIS靜脈溶栓患者，溶栓前NHISS與發病后90天時死亡和預后不良有關。Adams等[30]研究結果也提示，NHISS評分≥16分的患者，其發生死亡或預后不良的可能性更高。

本研究結果還顯示，腦卒中復發是前循環AIS靜脈溶栓患者90天轉歸不良的獨立危險因素。Karoliina等[31]研究發現，腦卒中復發是導致AIS患者死亡最重要的因素。目前，國內外相關指南和研究均認為對AIS患者進行規范的二級預防藥物治療能夠顯著減少腦卒中的復發，改善患者的臨床結局[32,33]。

本研究為回顧性研究，研究結論在未來需要通過擴大樣本量，采用多中心的方法去進一步證實。另外，本研究結果提示PWMLs組出血轉化比例高于DWMLs組，但差異無統計學意義，因此在今后的研究中可以進一步去證實WMLs部位是否會對靜脈溶栓出血轉化產生影響。