血清瘦素與妊娠期糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)Meta分析

李心童 徐冬梅 張 麗 曹瑞敏 崔玲玲 張紅艷

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指妊娠期首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)不同程度的糖代謝異常，是影響母嬰健康的重要因素，是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一[1]。有研究表明，在全球過去十年中，妊娠糖尿病總體發(fā)生率從每1000例活產(chǎn)47.6例顯著上升至63.5例[2]。GDM增加了孕婦流產(chǎn)、難產(chǎn)、剖宮產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，也增加了圍生兒發(fā)生巨大兒、胎兒生長(zhǎng)受限、新生兒低血糖等風(fēng)險(xiǎn)，甚至增加了子女以后患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[3]。GDM患者在晚年患糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也增高[4]。GDM的篩查是處于孕中期，限制了高危孕婦的早干預(yù)，隨著GDM發(fā)生率升高，對(duì)GDM研究的重心也放在發(fā)病前。特別是對(duì)脂肪因子的研究，可能是生化標(biāo)志物與病理生理機(jī)制密切聯(lián)系有關(guān)。GDM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前明確的是與胰島素抵抗有關(guān)，而瘦素(leptin)作為脂肪因子之一在其中發(fā)揮了重要作用[1]。許多研究評(píng)估了血清瘦素與GDM之間的關(guān)系，有些研究認(rèn)為高瘦素血癥增加患GDM風(fēng)險(xiǎn)，而有些研究提出病例組和對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5～8]。為了更好地了解血清瘦素與GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，對(duì)此進(jìn)行Meta分析。

資料與方法

1.檢索策略：搜索電子數(shù)據(jù)庫(kù)，包括PubMed、Web of Science、EMbase、Medline(OVID)。檢索時(shí)限自建庫(kù)至 2021年4月30日所有比較GDM和非GDM血清瘦素的病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究。檢索方式以Pumbed為例“(Gestational Diabetes Mellitus OR Gestational Diabetes OR Diabetes,Pregnancy OR GDM) AND Leptin”。

2.文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn): ①文章研究血清瘦素與GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)；病例組是GDM患者經(jīng)口服葡萄糖糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)診斷，對(duì)照組為OGTT正常的孕婦；②沒有孕前糖尿病病史；③數(shù)據(jù)包括均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation,SD)；④發(fā)表英文文獻(xiàn)；⑤紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)估量表(Newcastle-Ottawa quality assessment scale，NOS)得分≥5分。(2)排除標(biāo)準(zhǔn): ①孕前患有心腦血管疾病、糖尿病、甲狀腺功能異常等患者；②系統(tǒng)綜述、Meta分析；③重復(fù)文章；④數(shù)據(jù)缺失、無法提取數(shù)據(jù)；⑤非人體研究：基因、動(dòng)物或細(xì)胞研究；⑥效應(yīng)值缺失或異常。

3.文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取：由兩名研究者分別獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并提取數(shù)據(jù)。出現(xiàn)分歧時(shí)，通過所有研究者的共同討論。提取的原始信息包括第一作者的姓名、發(fā)表年份、研究的國(guó)家或地區(qū)、提取血清瘦素所處的孕期、GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)、GDM組和非GDM組的樣本量、瘦素的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差、P值以及研究類型。

4.質(zhì)量評(píng)估：由兩名研究者采用NOS量表進(jìn)行評(píng)估。NOS量表廣泛用于Meta分析，尤其是隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究[9]。滿分為9分，本研究納入≥5分的文章。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用 Revman5.4軟件對(duì)納入原始數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)及分析。本研究提取數(shù)據(jù)均為計(jì)量資料，因納入文章效應(yīng)量單位不一致，計(jì)算合并的標(biāo)化均數(shù)差(standardized mean differences,SMD)和95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)為效應(yīng)量，原始文獻(xiàn)中資料不全或失訪患者不納入本次分析。用森林圖直觀地呈現(xiàn)Meta分析結(jié)果。采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)來評(píng)估納入研究的異質(zhì)性。如果研究結(jié)果存在異質(zhì)性(P≤0.1,I2≥50%時(shí))，采取隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，當(dāng)同質(zhì)性較好時(shí)(P>0.1,I2<50%時(shí))采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；為進(jìn)一步分析血清瘦素與GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系，根據(jù)提取血清瘦素時(shí)所處的孕期、地區(qū)、研究類型、樣本量、診斷標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行亞組分析。通過逐次剔除單篇納入的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感度分析，來評(píng)估異質(zhì)性來源。采用Stata 16.0軟件使用漏斗圖和Egger檢驗(yàn)評(píng)估文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，P<0.05 提示存在發(fā)表偏倚，需要進(jìn)一步擴(kuò)大檢索范圍避免遺漏文章。若P>0.1則認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚，以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

結(jié) 果

1.納入文獻(xiàn)特征：在數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索后，共獲取3093篇文獻(xiàn)，其中561篇重復(fù)，通過閱讀文章題目和摘要排除2346篇，后閱讀原文發(fā)現(xiàn)，172篇無可用數(shù)據(jù)。最終14篇關(guān)于血清瘦素和GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)研究文章被納入初步分析[9～23]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

這14篇文獻(xiàn)的基本特征及NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果詳見表1。其中文獻(xiàn)的質(zhì)量得分為7分有5篇[9,11,13,14,20]，得分為 6分有6篇[15～19,23]，還有3篇文獻(xiàn)的得分為5分[12,21,22]，納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量在中等以上。納入研究對(duì)象GDM組719例，非GDM組1007例。

表1 納入研究的基本特征

2.Meta分析結(jié)果：本研究Q檢驗(yàn)P<0.1，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)I2=61%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析14組數(shù)據(jù)。結(jié)果提示，與非GDM組比較，GDM組患者血清瘦素水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.32，95% CI:0.15～0.49，P<0.001)，詳見圖2。

圖2 GDM組和非GDM組血清瘦素水平的森林圖

3.亞組分析：在不同孕期中，孕中期(SMD=0.17,95% CI:0.04～0.30)和孕晚期(SMD=0.54,95% CI:0.16～0.91)GDM組血清瘦素水平均高于非GDM組，在孕晚期更明顯。在不同地區(qū)亞組中，亞洲地區(qū)(P=0.030)和歐洲地區(qū)(P<0.001)中GDM組與非GDM組瘦素水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而處于北美洲地區(qū)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.420)，血清瘦素與GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能存在地區(qū)或種族差異。不同診斷標(biāo)準(zhǔn)下GDM組血清瘦素均高于非GDM組，在NDDG診斷標(biāo)準(zhǔn)中，SMD較高，其余亞組結(jié)果接近，提示GDM患者血清瘦素水平可能與不同診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。其他亞組分析差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，詳見表2。

表2 亞組分析結(jié)果

4.敏感度分析：異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)I2=61%，提示各研究之間的異質(zhì)性程度較高，逐一刪除納入文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)Chen等[17]是異質(zhì)性的主要來源，故排除這篇文獻(xiàn)后異質(zhì)性變小(I2=39%，SMD=0.25，95% CI:0.15～0.35，P<0.001)。刪除余下任何一篇文獻(xiàn)研究的合并效應(yīng)值相近，表明本研究的結(jié)果基本穩(wěn)定。結(jié)果提示妊娠期血清瘦素與GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間呈正相關(guān)。

5.發(fā)表偏倚：采用漏斗圖與Egger線性回歸對(duì)納入研究的發(fā)表偏倚,結(jié)果顯示漏斗圖基本對(duì)稱，發(fā)表偏倚可能性小，詳見圖3。Egger線性回歸(z=1.09，P=0.274;t=1.73，P=0.109)提示不存在發(fā)表偏倚。

圖3 納入研究的漏斗圖

討 論

本研究通過分析血清瘦素水平和GDM相關(guān)性及不同亞組分析，結(jié)果顯示血清瘦素與GDM患病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，在孕晚期或NDDG診斷標(biāo)準(zhǔn)下GDM患者血清瘦素水平更高。

目前，我國(guó)高危孕婦(包括高齡、孕前超重或肥胖)的發(fā)生率大幅上升，GDM發(fā)生率也呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療體系造成了很大負(fù)擔(dān)[4]。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)GDM患者圍產(chǎn)期保健比正常孕婦額外多花費(fèi)6677.37英鎊[24]。尤其我國(guó)現(xiàn)存在晚婚晚育的情況，更要及早發(fā)現(xiàn)GDM危險(xiǎn)因素，做到早篩查、早診斷、早治療，有助于降低GDM不良母嬰結(jié)局，提高產(chǎn)科出生人口質(zhì)量[25]。

瘦素是一種具有多種生物活性的脂肪細(xì)胞因子, 調(diào)節(jié)機(jī)體物質(zhì)代謝和能量消耗, 妊娠期可由胎盤分泌,參與著床、胎盤以及胎兒發(fā)育等關(guān)鍵過程，被認(rèn)為是妊娠早期的重要調(diào)節(jié)因子[1,26]。瘦素能夠抑制胰島β細(xì)胞分泌胰島素，有研究發(fā)現(xiàn)GDM患者胎盤組織中瘦素和瘦素受體表達(dá)增加，在孕早期升高尤為明顯，異常升高也要早于GDM的發(fā)生, 可能與GDM的發(fā)生密切相關(guān)[27,28]。Bozkurt等[29]也將瘦素認(rèn)為是GDM早期預(yù)測(cè)因子。Miehle等[30]研究提到血清瘦素每增加10ng/ml, GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加20%。

肥胖是GDM的危險(xiǎn)因素之一，特別是孕婦內(nèi)臟型肥胖[31]。歐洲的一項(xiàng)研究報(bào)道，肥胖女性中GDM發(fā)生率接近40%[32]。孕前體重指數(shù)(body mass index,BMI)每增加1kg/m2，GDM的發(fā)生率增加0.92%[31]。瘦素可以通過血-腦脊液屏障與瘦素受體結(jié)合,通過調(diào)節(jié)胃饑餓素(ghrelin)可有效抑制食欲及脂肪的合成[1]。與非肥胖孕婦比較，肥胖孕婦在整個(gè)孕期的血漿瘦素濃度顯著升高[32]。高瘦素血癥會(huì)導(dǎo)致GDM肥胖孕婦胎盤中水通道蛋白9(AQP9)表達(dá)增加，會(huì)增加甘油向胎兒的轉(zhuǎn)運(yùn)，GDM患者的胎兒的能量攝入增多會(huì)導(dǎo)致巨大兒的發(fā)生[33]。

瘦素在妊娠期炎性反應(yīng)中起重要作用，正常妊娠中已存在輕微炎性反應(yīng)，而炎性因子通過機(jī)體不同途徑參與胰島素抵抗，甚至是GDM的發(fā)生過程[1,30]。GDM患者血清高瘦素血癥與促炎性細(xì)胞因子增加有關(guān)，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和白細(xì)胞介素-6(interleukin- 6，IL-6)，而抗炎細(xì)胞因子(如脂聯(lián)素)減少[19]。瘦素又通過單核細(xì)胞增加TNF-α和IL-6的產(chǎn)生，而慢性炎癥刺激又可增加瘦素產(chǎn)生。長(zhǎng)期使用胰島素也可增加瘦素分泌。因此，GDM患者的高胰島素血癥和高瘦素血癥相互影響，形成惡性循環(huán)[26,30]。GDM患者機(jī)體處于促炎狀態(tài)，也可能與未來2型糖尿病和心血管疾病相關(guān)[19]。

綜上所述，GDM患者體內(nèi)存在瘦素系統(tǒng)異常反應(yīng)。但GDM發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前，有對(duì)GDM患者妊娠早期主要基于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)測(cè)模型，臨床上尚未發(fā)現(xiàn)一種理想的檢測(cè)標(biāo)志物可以用來準(zhǔn)確在孕早期預(yù)測(cè)GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)GDM高危女性進(jìn)行早期、簡(jiǎn)單、及時(shí)的篩查是至關(guān)重要的。早期檢測(cè)將識(shí)別處于危險(xiǎn)中的女性，從而有機(jī)會(huì)預(yù)防GDM，并改善產(chǎn)婦和胎兒的結(jié)局。有研究提出，應(yīng)使用多種因子來預(yù)測(cè)GDM，以減少不良母嬰結(jié)局及對(duì)子代遠(yuǎn)期影響[11]。近年來，幾個(gè)潛在的妊娠早期、中期脂肪因子標(biāo)志物，如瘦素、脂聯(lián)素(adiponectin)、趨化素(chmerin)等，到目前為止都沒有應(yīng)用于臨床。本研究選取英文文獻(xiàn)納入研究，雖然人群和地區(qū)分布較廣，但樣本量較少。僅納入血清瘦素水平均值的研究結(jié)果，限制了納入研究的數(shù)量，有一定的局限性。因此未來需要更多研究來表明血清瘦素作為一種新的生物學(xué)標(biāo)志物來預(yù)測(cè)GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，或采取多個(gè)孕期時(shí)間點(diǎn)的血液樣本進(jìn)行縱向研究，將有助于進(jìn)一步了解血清瘦素在GDM發(fā)病機(jī)制中的作用。