MHR、HbA1c和HCY聯合預測急性腦梗死的價值

顧 潔 周思齊 丁 鼎 胡毓婷 燕憲亮 許 鐵 縱雪梅

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是一種具有高發生率、高致殘率及高致死率的腦血管疾病，且其發生率仍在不斷升高，給家庭和社會帶來了沉重的經濟負擔[1,2]。盡管其發生率高，除了在有限的時間內進行血管重建外，目前尚無特別有效的治療方法。盡早診療有助于改善患者的長期生活質量，減輕家庭負擔。典型臨床癥狀結合影像學檢查是診斷腦梗死的金標準，但部分腦梗死患者早期癥狀不典型，且頭顱CT檢查存在一定的假陰性率，頭顱MRI檢查耗時且昂貴，更增加了部分腦梗死患者早期誤診、漏診的可能性。因此，探究腦血管病的危險因素，盡早提示腦梗死診斷非常重要。動脈粥樣硬化，是腦梗死發生的主要原因之一[3]。關于動脈粥樣硬化的病理機制尚未完全明確，目前已知的有損傷反應學說、脂質浸潤學說、內皮功能紊亂學說等。單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值(monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ration，MHR)是一種近年來研究發現的炎癥標志物，可能與動脈粥樣硬化進程相關[4]。研究表明，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)水平與動脈粥樣硬化的程度間關系密切，因此推測其對急性腦梗死的發生、發展也有影響[5,6]。本研究旨在探索對ACI發病具有預測價值的新指標，并探討多指標聯合檢測對ACI患者的診斷價值，以期為臨床上更好的評估 ACI 的發病風險和早期干預提供理論依據。

資料與方法

1.研究對象：選取2020年1月～2021年1月在徐州醫科大學附屬醫院住院的急性腦梗死患者142例為病例組，所有患者均經頭顱MRI或 CT在發病72h內掃描確診(診斷標準參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》)。另外選擇同期筆者醫院收治的非腦血管病且無腦梗病史的患者80例為對照組。納入標準：①年齡>30歲；②發病至就診時間< 72h且首診于筆者醫院；③一般資料、檢驗資料及影像學資料完整。排除標準：①有心房顫動、換瓣手術史、風濕性心臟病史等明確心源性腦栓塞或其他原因的腦栓塞；②出血性腦血管病；③伴有嚴重的心臟、肝臟、腎臟等臟器功能不全、血液系統疾病、惡性腫瘤；④妊娠期和哺乳期女性、服用避孕藥或激素類藥物；⑤近期有感染、自身免疫性疾病及2周內有外科手術或外傷病史。本研究已獲得徐州醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理學委員會批準(倫理審批號: XYFY2021-KL196-01)。

2.研究方法：(1)一般臨床資料：全面收集所有入選對象的年齡、性別、身高、體重、體重指數(body mass index,BMI)、既往病史(高血壓、糖尿病、冠心病等)、吸煙史及飲酒史等數據。(2)檢驗資料：收集受試者入院次日清晨空腹靜脈血檢驗結果，血液標本均由筆者醫院檢驗科測定各項指標。準確記錄白細胞計數(white blood cell，WBC)、中性粒細胞計數(neutrophil，NEUT)、淋巴細胞計數(lymphocyte，LY)、單核細胞計數(monocyte，MONO)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、尿酸(uric acid，UA)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、HbA1c和HCY等化驗結果，并計算MHR。

結 果

1.兩組患者的臨床資料比較：222例研究對象中，急性腦梗死組(病例組)140例，其中男性95例，女性45例，患者平均年齡為64.10±10.14歲。對照組82例，其中男性45例，女性37例，平均年齡為58.93±10.94歲。兩組性別、BMI、冠心病比例、飲酒史比例、LY、TC、TG、LDL-C、UA比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)。病例組年齡、高血壓比例、糖尿病比例、吸煙史比例均大于對照組(P均<0.05)。病例組的WBC、NEUT、MONO、FPG、HbA1c、HCY、MHR 均顯著高于對照組(P均<0.001)，HDL-C 水平顯著低于對照組(P<0.01)，詳見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.ACI危險因素分析：以患者是否發生ACI為因變量(是=1，否=0)，以單因素分析中差異有統計學意義的指標為自變量，采用條件向前法建立二元Logistic回歸模型。結果顯示，高血壓、MHR、HbA1c、HCY在模型中差異均有統計學意義(P均<0.05)，且均為影響患者發生ACI的獨立危險因素，詳見表2。

表2 患者發生ACI 的多因素Logistic 回歸分析

3.ROC曲線分析各指標對急性腦梗死的診斷價值：MHR、HbA1c、HCY和三者聯合診斷患者發生ACI的ROC曲線結果詳見表3及圖1。由ROC曲線可知，MHR、HbA1c、HCY和三者聯合診斷ACI的ROC曲線下面積分別為0.680、0.688、0.655、0.793，說明各指標預測患者發生ACI均有一定價值(P均<0.001),其中聯合診斷較3項指標單獨診斷的預測價值更高。MHR預測患者ACI的截斷值為0.40，對應的敏感度為48.6%，特異性為81.7%。HbA1c預測患者ACI的截斷值為6.35，對應的敏感度為47.1%，特異性為90.2%。HCY預測患者ACI的截斷值為12.05，對應的敏感度為75.7%，特異性為51.2%。MHR、HbA1c和HCY 聯合預測患者發生ACI的敏感度為75.0%，特異性為73.2%。

表3 MHR、HbA1c、HCY及三者聯合診斷患者發生ACI的ROC曲線

圖1 MHR、HbA1c、HCY及三者聯合診斷患者發生ACI的ROC曲線

討 論

ACI是急診科和神經內科常見病、多發病，是一種分秒必爭的醫療急癥。該病發病機制十分復雜，在中國目前已超過心血管疾病成為首位致死因素，已成為醫療系統的主要負擔之一[7]。該疾病是由各種原因所致的局部腦組織血流供應障礙，導致腦組織缺血、缺氧性壞死，從而產生臨床上對應的神經功能缺損癥狀[8]。ACI多發生在中老年人群中，且多伴隨動脈粥樣硬化、高血壓等癥狀。典型的臨床癥狀及影像學檢查是診斷腦梗死的金標準，但在臨床工作中，部分腦梗死患者發病前并無特殊表現，臨床癥狀不典型，僅表現為嗜睡、頭暈、惡心、嘔吐等，且頭顱CT檢查存在一定的假陰性率，頭顱MRI檢查耗時且昂貴，增加了腦梗死患者的早期誤診及漏診率。臨床上及早的診斷與治療，對制訂預防干預策略及改善患者預后具有重要意義。因此選擇合適的、可操作性強的檢測指標非常重要，而血清標志物因其樣本容易取得、結果回報快等優點在心腦血管疾病的研究中日益受到重視。

大量證據表明炎癥在缺血性腦卒中發病中的作用[9,10]。MHR是一個新提出的通過評估炎癥和血脂異常來評估動脈粥樣硬化的指標。多項研究證明MHR在預測多種動脈粥樣硬化性疾病(主要是心血管疾病)中的作用，然而到目前為止，只有少數研究試圖探討MHR與腦血管疾病之間的關系。單核細胞是慢性炎癥的標志，主要與血小板和內皮細胞相互作用，增加炎性細胞因子的產生、浸潤和脂質核心的形成，從而導致動脈粥樣硬化斑塊的形成、進展和腦損傷的加重。相反，HDL-C通過逆轉膽固醇轉運和預防內皮功能障礙而具有抗炎、抗氧化和抗血栓作用[11]。此外，HDL-C能抑制單核細胞遷移到血管內膜下，從而抑制和逆轉單核細胞活化[12]。因此,MHR可能是與動脈粥樣硬化相關的系統性炎癥標志物。另有研究顯示MHR在預測動脈粥樣硬化相關性疾病的發病及預后方面的價值,被證明是心血管疾病、缺血性卒中、急性腦出血的一種新的預后生物學標志物[13～15]。Wang等[16]研究證明MHR是中國農村成人缺血性腦卒中的獨立預測因子，且與傳統的臨床風險因素比較，MHR具有更高的預測價值。Bolayir等[14]研究顯示ACI患者的MHR值明顯高于正常對照組，證實高MHR值是ACI患者30天病死率增高的一個獨立預測因子。與既往研究結論相同，本研究中，病例組患者MHR水平較對照組明顯升高，差異有統計學意義。單獨使用MHR診斷ACI的ROC曲線下面積為0.680，具有一定的診斷價值,單獨預測診斷時價值相對略高。

HbA1c是一種穩定的慢性血糖狀態指數，可確定過去8～12周的平均血糖水平，并被推薦為診斷糖尿病的最佳方法。越來越多的證據表明，HbA1c水平升高與心腦血管疾病的高風險和病死率增加相關[17,18]。Luitse 等[19]研究發現，腦卒中前的慢性高血糖與急性缺血性腦卒中后功能預后不良有關。Sun等[17]研究發現，HbA1c是ACI嚴重程度的潛在獨立預測因子，且HbA1c與MRI顯示的頸動脈斑塊易損性密切相關。此外，一項基于人群的隊列研究顯示，HbA1c水平與發生心血管疾病(包括缺血性腦卒中)的風險之間存在線性關系[20]。Wu等[21]指出，HbA1c與患者急性缺血性腦卒中后第1年預后不良的風險增加顯著相關。本研究發現，糖尿病風險的增加似乎完全通過HbA1c濃度介導，因為當HbA1c被納入回歸模型時，糖尿病不再為差異有統計學意義的參數。與空腹血糖比較，HbA1c是一個更穩定、更準確的血糖穩態參數，可能在預后影響方面提供更多優勢。本研究中，病例組患者血漿HbA1c水平較對照組明顯升高，差異有統計學意義，HbA1c診斷急性腦梗死的ROC曲線下面積為0.688，具有一定的診斷價值,單獨預測診斷時價值相對略高，與既往研究結論相同。

HCY是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產物，其本身并不參與蛋白質的合成。研究表明，HCY水平升高是腦卒中的一個獨立危險因素，其發病機制與同型半胱氨酸誘導的動脈粥樣硬化有關[22]。有證據表明，血漿HCY水平升高可作為腦梗死患者的早期診斷標志物[23]。Ji等[24]研究發現高同型半胱氨酸血癥引起的缺血性腦損傷與硫化氫的過度生成和反應性炎性反應有關。異常的血漿HCY水平可通過干擾硫化氫的產生而損害血管張力和收縮力，從而增加心血管疾病風險。葉酸和維生素B水平的降低是高同型半胱氨酸血癥與動脈粥樣硬化形成的主要因素。作為腦血管疾病的一個獨立危險因素，高同型半胱氨酸血癥可能與氧化應激、內皮損傷和血管炎癥有關，導致動脈粥樣硬化和缺血性損傷[25]。本研究中病例組血漿HCY 水平明顯高于對照組,差異有統計學意義，與既往研究結論相同。Logistic回歸分析顯示, HCY水平升高是發生腦梗死的獨立危險因素。HCY診斷急性腦梗死的ROC曲線下面積為0.655，具有一定的診斷價值，但單獨預測診斷時價值低。

本研究發現，病例組的MHR、HbA1c、HCY較對照組均顯著增加。Logistic回歸分析顯示，高血壓、MHR、HbA1c、HCY是發生腦梗死的獨立危險因素。高血壓和高HCY可合并存在, 將HCY ≥ 10μmol/L的原發性高血壓稱為“H 型高血壓”[26]。有研究發現高同型半胱氨酸血癥高血壓患者較單純高血壓或單純高HCY患者發生腦卒中的風險更高[27]。因此對高血壓合并高HCY的患者應該早期干預,以降低腦卒中的發生率。MHR是一種近年來研究出現的炎癥和氧化應激指標，已被用于預測多種心血管異常，但缺乏與缺血性腦卒中預測診斷相關的研究。HbA1c和HCY是臨床上常用的化驗指標，既往對于ACI與HbA1c、HCY的相關性研究較多，而診斷性研究較少。本研究通過ROC曲線進一步比較MHR、HbA1c、HCY 以及三者聯合檢測對ACI的診斷價值，結果為MHR、HbA1c、HCY對ACI發生均有一定的診斷價值，當MHR截斷值為0.40時，診斷ACI的敏感度和特異性分別為48.6%和81.7%，當HbA1c截斷值為6.35時，診斷ACI的敏感度和特異性分別為47.1%和90.2%，當HCY截斷值為12.05時，診斷ACI的敏感度和特異性分別為75.7%和51.2%。MHR、HbA1c和HCY聯合診斷ACI的敏感度和特異性分別為75.0%和73.2%，且聯合診斷ACI的曲線下面積最大，說明三者聯合檢測對ACI發生有更高的診斷價值。

綜上所述，ACI患者MHR、HbA1c和HCY水平明顯升高，這3項指標均升高的患者應給予積極重視，警惕不典型ACI的可能。MHR、HbA1c和HCY作為易獲得的實驗室指標，3項指標聯合檢測對預測腦梗死的發生具有重要參考意義，為ACI的預防、臨床診斷及治療方案的制定與調整提供了新的參考依據。本研究為單中心、回顧性研究，且樣本量相對較小，今后有待于開展更大樣本量的多中心前瞻性研究予以進一步證實。