抗核抗體對(duì)ART助孕結(jié)局的影響及研究進(jìn)展*

周梅穎 綜述，李維宏 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心,重慶 400016)

輔助生殖技術(shù)是(ART)指采用醫(yī)療輔助手段使不孕不育夫婦妊娠的技術(shù)。廣義的ART包括人工授精(AI)、體外受精-胚胎移植(IVF-ET)及其衍生技術(shù)兩大類。AI是指用人工而非性交的方法將精子置入女性生殖道內(nèi)，使精子和卵子在體內(nèi)受精、妊娠的方法。隨著人們對(duì)不孕不育原因更深層次的研究和對(duì)生殖的迫切需求，單純的AI技術(shù)已不能滿足人類生殖的需求，從而產(chǎn)生了ART的另一大部分，即IVF-ET及其衍生技術(shù)。這類技術(shù)目前主要包括IVF-ET、卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)、胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)等。自1978年第一個(gè)試管嬰兒誕生以來(lái)，以IVF-ET和ICSI為主要代表的ART技術(shù)迅速發(fā)展，通過(guò)ART成功妊娠的人數(shù)增長(zhǎng)速度遠(yuǎn)超預(yù)期，已達(dá)數(shù)百萬(wàn)人，迅速接近世界總?cè)丝诘?.1%[1]。目前，女性無(wú)避孕性生活至少12個(gè)月而未孕稱為不孕癥，對(duì)男性則稱為不育癥。據(jù)估計(jì)，全球有8%～12%的育齡夫婦受到這一現(xiàn)象影響[2]。在我國(guó)育齡女性中，不孕癥的患病率為25%[3]。隨著不孕夫婦的增多，ART的作用將會(huì)越來(lái)越重要。雖然近年來(lái)生殖領(lǐng)域的技術(shù)創(chuàng)新發(fā)展迅猛，經(jīng)ART治療后成功妊娠的人數(shù)也在顯著增加，但周期妊娠率并沒有明顯提高。經(jīng)ART治療的不孕女性反復(fù)胚胎著床失敗、生化妊娠、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)仍時(shí)有發(fā)生，妊娠結(jié)局不甚理想。如何提高ART妊娠率、降低不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，是臨床亟待解決的問(wèn)題。

國(guó)外一項(xiàng)綜述發(fā)現(xiàn)，抗核抗體(ANA)似乎在不孕婦女中更常見，血清自身抗體與早期卵巢功能衰竭、生育障礙相關(guān)[4]。KUMIKO等[5]發(fā)現(xiàn)，大約28.7%的不孕婦女在IVF/ICSI周期中出現(xiàn)ANA陽(yáng)性。另一項(xiàng)研究顯示，39.45%的不孕婦女為ANA陽(yáng)性[6]。MEIFANG等[7]的研究表明，ANA可能會(huì)導(dǎo)致不孕婦女在接受ART治療時(shí)產(chǎn)生不良妊娠結(jié)局。國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)[8-11]，無(wú)論卵泡液中ANA陽(yáng)性還是血清中ANA陽(yáng)性，都可能對(duì)IVF-ET的結(jié)局產(chǎn)生負(fù)性影響。陸碧玉等[12]也發(fā)現(xiàn)，ANA陽(yáng)性可能影響IVF-ET的結(jié)局，主要表現(xiàn)為患者的優(yōu)胚數(shù)和優(yōu)胚率降低，流產(chǎn)率增高。ANA在不孕女性中陽(yáng)性率高，與部分不孕患者尤其是原發(fā)不孕患者的不孕發(fā)生機(jī)制密切相關(guān)，且有可能增加不孕婦女ART治療后發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外大量研究表明，ANA與卵母細(xì)胞質(zhì)量下降和胚胎發(fā)育障礙有關(guān)[13]，會(huì)導(dǎo)致不明原因不孕、反復(fù)自然流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥、著床失敗、卵巢早衰、妊娠失敗等[14-19]。但是國(guó)內(nèi)外均有研究表明，不孕合并ANA陽(yáng)性的婦女經(jīng)治療后，ART的妊娠結(jié)局可得到改善。本文綜述了國(guó)內(nèi)外近年來(lái)ANA對(duì)ART助孕結(jié)局的影響及研究進(jìn)展，希望能對(duì)ART臨床診治及后續(xù)研究有所幫助。

1 ANA概述

1.1ANA的定義 從20世紀(jì)40年代后期開始，人們?cè)趯?duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)進(jìn)行血清學(xué)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，SLE患者血清中存在針對(duì)細(xì)胞核成分的自身抗體。由于當(dāng)時(shí)無(wú)法確切地知道目標(biāo)抗原(除了ds-DNA和組蛋白)，學(xué)者便把這些抗體命名為“antinuclear antibody”，即ANA。人喉表皮樣癌細(xì)胞的檢測(cè)中，隨著間接免疫熒光法(IIF)作為ANA檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)方法被推廣，針對(duì)一系列不同目標(biāo)抗原的自身抗體檢測(cè)成為可能，其中包括細(xì)胞質(zhì)、核膜和有絲分裂紡錘體等抗體的檢測(cè)。由于這些自身抗體是在ANA診斷的背景下被檢測(cè)到，ANA一詞也很快應(yīng)用于這些自身抗體，ANA的概念也因此逐漸擴(kuò)大。在過(guò)去數(shù)十年，學(xué)界對(duì)于這一術(shù)語(yǔ)一直存有爭(zhēng)論。2020年，美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館在醫(yī)學(xué)主題詞描述中正式將ANA定義為“針對(duì)各種核抗原的自身抗體，包括DNA、RNA、組蛋白、酸性核蛋白或這些分子元素的復(fù)合物”[20]。經(jīng)人們深入研究，發(fā)現(xiàn)ANA按靶抗原不同可分為抗DNA抗體、抗組蛋白抗體、抗非組蛋白抗體、抗核仁抗體等類型。常用的ANA檢測(cè)方法有IIF、Western blotting、酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)、基因芯片等等。ANA按核型分可分為核膜型、均質(zhì)型、斑點(diǎn)型、核仁型、著絲點(diǎn)型。核膜型與抗ds-DNA有關(guān)，多見于SLE，特別是有腎炎者；均質(zhì)型與抗DNA有關(guān)，引起紅斑狼瘡(LE)形成，主要見于SLE、藥物性狼瘡；斑點(diǎn)型與抗ENA有關(guān)，應(yīng)進(jìn)一步檢查特異性抗體；核仁型多見于硬皮病；著絲點(diǎn)型多見于CREST綜合征。抗核抗體譜(ANAs)包括抗RNP抗體、抗Sm抗體、抗SSA、抗SSB、抗Ro-52、抗Jo-1、抗Scl-70、抗Rib抗體等。

1.2ANA與自身免疫性疾病(AID) ANA在系統(tǒng)性AID中的研究廣泛，曾有研究報(bào)道顯示，在AID和風(fēng)濕性疾病患者的血清中均可發(fā)現(xiàn)ANA，且具有診斷價(jià)值和預(yù)后評(píng)估意義，但正常個(gè)體中的ANA陽(yáng)性率為4%～13%，其臨床意義尚不清楚[21]。ANA的檢測(cè)結(jié)果以滴度表示，可用于描述血液中的抗體濃度[22]。ANA以低滴度表達(dá)的陽(yáng)性可見于健康女性，而高滴度(>1∶160)的表達(dá)與AID，包括系統(tǒng)性硬化癥、原發(fā)性干燥綜合征(PSS)和SLE等密切相關(guān)[23-25]。患者血液中檢測(cè)出ANA陽(yáng)性可能比明顯的疾病發(fā)生早許多年[26-27]。ARBUCKLE等[28]在一項(xiàng)包括130例患者的研究中發(fā)現(xiàn)，自身抗體的存在早于SLE診斷數(shù)年，88%的患者在診斷前即出現(xiàn)抗體陽(yáng)性，78%的患者存在ANA陽(yáng)性。另一項(xiàng)研究也得出一致的結(jié)論[29]，即在AID診斷前數(shù)年就存在自身抗體，SLE為診斷前1～9年，PSS為7年。ANA并不像抗磷脂抗體(APL)等某些自身免疫抗體一樣作用于特定器官。ANA的存在往往提示機(jī)體處于免疫失衡狀態(tài)，這種免疫失衡狀態(tài)可能導(dǎo)致不孕、胚胎植入失敗、RSA、IVF-ET不良妊娠結(jié)局。即使沒有出現(xiàn)AID的臨床癥狀，抗體水平異常和IVF/ICSI失敗也應(yīng)考慮為自身免疫失衡的臨床癥狀。

1.3ANA影響ART助孕結(jié)局的機(jī)制 一般來(lái)說(shuō)，異常的AID可能會(huì)損傷生育的各個(gè)階段，通過(guò)不同的機(jī)制導(dǎo)致RSA、胚胎植入失敗、產(chǎn)科不良結(jié)局。近年來(lái)有研究表明，ANA可能通過(guò)以下多種致病機(jī)制導(dǎo)致ART不良妊娠結(jié)局。

1.3.1ANA引起RSA的可能機(jī)制 有研究提示，ANA與反復(fù)自然流產(chǎn)密切相關(guān)，抗體可能是通過(guò)作用于胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜磷脂，使前列環(huán)素(PGI2)合成減少，干擾血栓降解素及纖維蛋白溶酶系統(tǒng)活性的釋放，影響蛋白C系統(tǒng)的活化，導(dǎo)致血栓形成和滋養(yǎng)層細(xì)胞功能的改變，形成胎盤梗死、胎死宮內(nèi)，進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。ANA也與血栓形成、血小板減少、宮內(nèi)發(fā)育遲緩有密切的關(guān)系[30]。

1.3.2ANA引起胚胎植入失敗的可能機(jī)制 作為女性人群中常見的自身抗體，ANA可以通過(guò)與細(xì)胞核成分結(jié)合影響受精卵細(xì)胞分裂并導(dǎo)致妊娠失敗[31]。早期受精卵膜表面所表達(dá)的抗原水平較低，而在受精卵反復(fù)有絲分裂的過(guò)程中，細(xì)胞核的穩(wěn)定性決定了受精卵能否正常生長(zhǎng)。以細(xì)胞核成分為主要攻擊目標(biāo)的自身ANA很有可能是造成胚胎植入失敗的重要原因。有學(xué)者認(rèn)為，ANA影響卵母細(xì)胞成熟和胚胎細(xì)胞分裂，可能是胚胎在植入前就成為自身抗體攻擊的目標(biāo)[13]。有研究認(rèn)為，ANA可以穿過(guò)細(xì)胞膜，抗著絲粒抗體(ACA)可以影響染色質(zhì)重排，影響細(xì)胞減數(shù)分裂和有絲分裂。在小鼠卵母細(xì)胞中微量注射ACA的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，ACA能干擾染色體前、中期的會(huì)聚[32]。ACA還可能滲入卵母細(xì)胞，導(dǎo)致在減數(shù)分裂和有絲分裂過(guò)程中著絲粒功能障礙，并在卵母細(xì)胞成熟過(guò)程中損害著絲粒向MII的過(guò)渡,并損傷胚胎的卵裂潛能[33]。

1.3.3ANA引起不良產(chǎn)科結(jié)局的可能機(jī)制 ANA可穿透細(xì)胞膜，產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞不良反應(yīng)(ADCC)，使細(xì)胞有絲分裂進(jìn)程中斷，DNA合成受阻。ANA可穿入Ts細(xì)胞，造成細(xì)胞數(shù)量減少或功能失調(diào)，出現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)障礙，B細(xì)胞產(chǎn)生大量自身抗體，導(dǎo)致持久的自身免疫功能障礙[34]，可能造成胎兒宮內(nèi)死亡、早期RSA(孕周小于14周)、晚期流產(chǎn)(孕14～20周)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(IUGR)、血栓形成、胎盤早剝等不良產(chǎn)科結(jié)局。

2 ANA與ART助孕結(jié)局

2.1ANA與RSA 目前，越來(lái)越多的臨床研究表明，ANA的存在與RSA的發(fā)生密切相關(guān)，只有少數(shù)研究顯示ANA與RSA無(wú)關(guān)。

1999年，KAIDER等[35]的ANA分析顯示，35.1%的RSA組患者至少有1次ANA陽(yáng)性。CARLO等[14]在2010年即發(fā)現(xiàn)RSA的婦女可以觀察到更高的ANA滴度；2016年，該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，ANA可能與婦女不明原因的RSA有關(guān)[18]。KUMIKO等[5]的研究也表明，ANA可損傷卵母細(xì)胞質(zhì)量和胚胎發(fā)育，導(dǎo)致妊娠率和著床率降低，流產(chǎn)率增加。最近的3項(xiàng)薈萃分析表明，ANA陽(yáng)性與RSA風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)[7，36-37]。MEIFANG等[7]的meta分析表明，在IVF/ICSI患者中，ANA陽(yáng)性組的流產(chǎn)率高于ANA陰性組。SHIJU等[36]納入了21篇回顧性隊(duì)列研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，ANA陽(yáng)性與RSA存在顯著相關(guān)性，不管是否患者合并自身免疫疾病。CAVALCANTE等[16]納入了7篇回顧性病例對(duì)照研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，流產(chǎn)患者中ANA陽(yáng)性率明顯高于非孕對(duì)照/非流產(chǎn)孕婦，且不論ANA的陽(yáng)性閾值是1∶80還是1∶160，結(jié)果均具有穩(wěn)定性。然而，HEFLER-FRISCHMUTH等[37]使用定性ELISA測(cè)量了114例患有RSA的女性和107例健康對(duì)照者的血清ANA水平，以及針對(duì)組蛋白、核小體的IgG類自身抗體和IgG類自身抗體的血清水平，沒有發(fā)現(xiàn)上述血清自身免疫參數(shù)與RSA患者之間存在任何關(guān)聯(lián)。

2.2ANA與胚胎植入失敗 反復(fù)胚胎種植失敗人群的管理是生殖醫(yī)學(xué)最具挑戰(zhàn)性的內(nèi)容之一，首先需要進(jìn)行篩查各種胚胎種植失敗的可能原因，其中免疫因素中最常見的篩查指標(biāo)就是ANA。CLINE等[38]認(rèn)為，免疫系統(tǒng)在胚胎植入中具有重要作用，并且可能在整個(gè)母胎免疫耐受過(guò)程中起到促進(jìn)作用。RAGHUPATHY[39]也發(fā)現(xiàn)，胚胎植入涉及復(fù)雜的免疫過(guò)程。有研究表明[40]，ANA是反復(fù)種植失敗患者血清中檢出率最高的自身抗體(43.1%)，而對(duì)照組為10.5%。在年齡更大的ANA陽(yáng)性患者中，IVF-ET手術(shù)后胚胎植入失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加了9倍。ANA陽(yáng)性患者植入失敗的主要原因可能與卵母細(xì)胞和胚胎受損有關(guān)[41]。因此，很多學(xué)者認(rèn)為ANA與胚胎植入失敗有密切聯(lián)系，但在沒有AID特征且胚胎植入失敗的健康個(gè)體中，支持進(jìn)行ANA檢測(cè)的證據(jù)和指南有限[42]。

2.3ANA與產(chǎn)科結(jié)局 盡管不孕癥中的ANA陽(yáng)性發(fā)生率較高，且與胎次呈反比[43]，但ANA作為妊娠并發(fā)癥的預(yù)后標(biāo)志仍有爭(zhēng)議[44-45]。MARIE等[46]的一項(xiàng)多中心回顧性研究中，將2 045例胎兒宮內(nèi)死亡、早期RSA(孕周<14周)、晚期流產(chǎn)(孕14～20周)、IUGR、血栓形成、胎盤早剝或其他不良產(chǎn)科結(jié)局的婦女進(jìn)行ANA測(cè)試，總共分析了404例檢出ANA陽(yáng)性且既往無(wú)AID診斷的婦女。在同一醫(yī)院內(nèi)科就診的182例ANA陽(yáng)性患者中，50例(占12.4%)被診斷為AID，其中包括抗磷脂綜合征(APS)22例(產(chǎn)科APS 17例和非產(chǎn)科APS 5例)，甲狀腺功能正常的自身免疫性甲狀腺炎6例，SLE 5例,系統(tǒng)性硬化癥2例，PSS 2例。一項(xiàng)前瞻性研究顯示,28.9%的病例存在ANA陽(yáng)性,ANA滴度大于1∶160與較高的胎兒死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[47]。此外，特異性ANA陽(yáng)性或與APL陽(yáng)性相關(guān)的患者流產(chǎn)、IUGR和妊娠高血壓發(fā)生率更高[48]。AFMAN等[49]的研究中，比較了48例無(wú)AID的ANA陽(yáng)性婦女和92例ANA陰性婦女情況，沒有發(fā)現(xiàn)ANA和不良母嬰結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。

MARIE等[46]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)科并發(fā)癥后發(fā)現(xiàn)ANA可能有助于早期診斷AID，并且在發(fā)現(xiàn)ANA陽(yáng)性的情況下，適當(dāng)?shù)碾S訪將減少ANA對(duì)后續(xù)妊娠的負(fù)面影響。例如，對(duì)狼瘡患者妊娠的多學(xué)科治療方法已使胎兒流產(chǎn)率明顯下降[50]，從1969年的43%，下降到2000年的17%。

3 治 療

自身免疫抗體陽(yáng)性不孕婦女的治療包括糖皮質(zhì)激素、阿司匹林、糖皮質(zhì)激素加阿司匹林、阿司匹林加低分子肝素。

在復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者中，潑尼松龍和低劑量阿司匹林治療已被證明可維持和延長(zhǎng)AID婦女的妊娠時(shí)限[51]。1996年，ANDO等[52]對(duì)41例51個(gè)IVF-ET周期的ANA、抗DNA抗體、LE抗凝劑陽(yáng)性患者進(jìn)行低劑量潑尼松龍(5 mg/d)或地塞米松(0.5 mg/d)治療，發(fā)現(xiàn)抗體陽(yáng)性的患者接受糖皮質(zhì)激素治療后，妊娠率和著床率明顯增加，而抗體陰性的患者中，使用糖皮質(zhì)激素和不使用糖皮質(zhì)激素比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1998年，ISAO等[31]從控制性促排卵的第1天給ANA陽(yáng)性女性服用潑尼松龍(10 mg/d)+小劑量阿司匹林(81 mg/d)直到超聲證實(shí)臨床妊娠，發(fā)現(xiàn)接受治療的ANA陽(yáng)性女性有更好的IVF-ET結(jié)局(40.6%的妊娠率和20.3%的著床率)。2005年，F(xiàn)UMIAKI等[53]研究報(bào)道，41個(gè)IVF-ET周期ANA陽(yáng)性治療組從取卵后第1天開始同時(shí)服用潑尼松龍(15～60 mg/d)5 d，與未經(jīng)潑尼松治療的15個(gè)ANA陽(yáng)性非治療組IVF-ET周期比較，治療組的著床率和臨床娠率明顯高于非治療組。JIAO等[54]還證明，在體外受精周期誘導(dǎo)排卵前3個(gè)月，接受潑尼松和阿司匹林治療的ANA陽(yáng)性患者的臨床妊娠率明顯高于未接受潑尼松和阿司匹林治療的女性。相反，CATHARYN等[55]發(fā)現(xiàn)，低分子肝素和阿司匹林不能改善體外受精ANA陽(yáng)性婦女的臨床妊娠率。

對(duì)ANA陽(yáng)性的不孕患者給予5～30 mg潑尼松(潑尼松龍)或0.5 mg地塞米松治療，使用的藥物劑量太低，無(wú)法降低自身抗體滴度。因此，糖皮質(zhì)激素的作用可能源于其他機(jī)制，如抗炎作用或調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞[41]。研究報(bào)道[56-57]，不明原因的反復(fù)流產(chǎn)婦女和多次嘗試ART均失敗的不孕婦女外周血和子宮內(nèi)膜CD56+/CD16+自然殺傷細(xì)胞水平升高。低劑量阿司匹林的抗血栓作用可降低子宮和卵巢內(nèi)血管阻力，改善血流灌注，促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟，提升高質(zhì)量胚胎率和著床率[31]。

CHANTILS等[58]報(bào)道，對(duì)于接受捐卵的患者，自身免疫抗體[如APL、抗甲狀腺抗體(ATA)和ANA]陽(yáng)性可能對(duì)妊娠結(jié)局沒有明顯影響。這表明自身免疫抗體陽(yáng)性的影響可能開始于卵母細(xì)胞水平，從而導(dǎo)致隨后的胚胎發(fā)育障礙、著床失敗和妊娠丟失，因此應(yīng)在卵子發(fā)育、排卵前開始進(jìn)行免疫抑制治療。

雖然研究報(bào)道ANA陽(yáng)性不孕婦女的生殖結(jié)局可以通過(guò)藥物治療來(lái)改善[59-60]，但關(guān)于藥物的選擇、初始治療時(shí)間、藥物劑量、治療周期的觀點(diǎn)尚未統(tǒng)一。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，ANA與不孕、RSA、胚胎種植失敗、產(chǎn)科不良結(jié)局關(guān)系密切。為進(jìn)一步提高不孕患者經(jīng)ART治療的妊娠結(jié)局，建議對(duì)長(zhǎng)期不孕、RSA、反復(fù)種植失敗的婦女行ANA篩查。對(duì)于ANA陽(yáng)性患者，需在風(fēng)濕免疫科醫(yī)生診治下先排除AID，在此基礎(chǔ)上，對(duì)于ANA滴度較高且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)者，可以考慮進(jìn)行藥物干預(yù)。目前，國(guó)內(nèi)外研究均顯示，單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合阿司匹林治療可改善ANA陽(yáng)性患者的妊娠結(jié)局，但關(guān)于藥物的種類選擇、初始治療時(shí)間、藥物劑量、治療周期的觀點(diǎn)尚存在差異，需要更多的高質(zhì)量的、多中心的研究來(lái)明確和統(tǒng)一，為臨床提供寶貴的參考數(shù)據(jù)。

ANA導(dǎo)致ART不良生殖結(jié)局的機(jī)制與多重不良免疫事件密切相關(guān)，鑒于目前國(guó)內(nèi)關(guān)于ANA對(duì)生殖免疫的影響研究較少且ANA型別眾多,結(jié)合ANA在風(fēng)濕免疫性疾病研究中的成果，今后可能會(huì)開展某些特殊亞型ANA對(duì)生殖免疫影響的研究。同時(shí)，也可建立ANA陽(yáng)性動(dòng)物模型、體外試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷龋愿玫匮芯緼NA對(duì)生殖免疫的影響機(jī)制。伴隨ART的發(fā)展、胚胎植入前遺傳學(xué)診斷技術(shù)的成熟，在倫理允許的前提下，可進(jìn)行胚胎培養(yǎng)液中的遺傳物質(zhì)分析和必要的培養(yǎng)液干預(yù)，改善ANA陽(yáng)性對(duì)胚胎結(jié)局的影響，從而改善不孕患者的妊娠結(jié)局。