氨磺必利片在雙相情感障礙抑郁發作患者海馬體神經修復中的研究進展

韋安尚 潘小平

雙相情感障礙（BD）是情感障礙的一種類型，主要表現為狂躁/輕躁狂與抑郁狀態反復交替或混合發作的一種精神疾病[1]。本病臨床表現復雜多樣，多以情緒調控異常為主要特征，同時還可存在一定程度的認知功能障礙從而出現妄想、幻覺等精神病性癥狀，對患者的正常生活及其他社會功能均造成嚴重影響[2-3]。目前臨床多以藥物治療為主要方式，藥物種類也逐漸由典型抗精神病藥物轉向非典型抗精神病藥，且后者的有效性已在近年來得到廣泛證實與認可。氨磺必利是精神科醫生常用的一種新型且有效的非典型抗精神病藥物，與同類藥物相比具有更顯著的治療效果且不良反應發生率更低[4]。同時，近年來隨著臨床對BD抑郁發作研究的進一步深入，人們逐漸認識到疾病進展與海馬神經元組織變化的密切關聯[5-6]。本文對氨磺必利應用于BD抑郁發作患者海馬體神經修復的研究進展展開如下綜述。

1 BD抑郁發作

BD是指存在抑郁發作，又有情緒高漲的躁狂/輕躁狂發作的一類心境障礙疾病，也可伴有記憶等認知功能障礙[7]。關于BD的發病率，不同研究顯示：雙相障礙譜系（包括BDⅠ型、Ⅱ型和閾下雙相）的發病率為0.1%～6%；在全球最易致殘疾病中排第12位，其復發率約90%，且反復發作會導致患者人格改變和社會功能受損，給患者、家庭及社會帶來了嚴重的危害[8-9]。所以降低復發率，找到有效的藥品對于BD抑郁發作患者具有相當重要意義。

2 海馬體神經元與BD

研究指出，人類的學習、認知、記憶與情感等方面與邊緣系統存在較大關聯，海馬則是這一系統中最重要的組成部分之一[10-11]。海馬體與精神、神經疾病中的精神分裂癥、抑郁癥、阿爾茨海默病、BD等疾病密切相關[12]。患者未出現任何臨床癥狀前，海馬體積就已經有不同程度的減少，隨著病情變化，海馬體積也隨之發生改變，學習與認知功能也出現變化[13]。精神障礙導致海馬神經元細胞死亡機制是一個復雜的過程，主要與抑制了海馬神經元再生，最終導致海馬等邊緣系統的細胞丟失與體積減小有關[14]。目前研究最廣泛的神經影像學指出，BD患者在加工處理情緒時，情緒加工與調節及獎賞系統的皮層及皮層下結構存在解剖學異常[15-16]。BD患者的前額葉皮層、顳葉皮層、杏仁核及海馬體灰質體積均有一定減少，部分連接皮層及皮層下結構的白質纖維束也顯著減少。另外，研究人員發現，抑郁癥患者海馬結構的改變尤為明顯，主要表現為海馬的體積萎縮，在BD中海馬萎縮最為顯著。部分研究中指出，病情是決定海馬萎縮程度的主要因素，研究中發現患者病情與海馬體積成反比，病情越嚴重或多次發作的患者海馬體積萎縮越明顯[17]。但之后的研究指出，盡管BD抑郁發作患者的海馬體積縮小，但這種變化具有可逆性，接受相關藥物治療后均可獲得不同程度的恢復，但可逆性變化的詳細作用機制目前尚不明確。

3 氨磺必利片的藥理、藥動學與臨床應用

（1）氨磺必利的藥理作用。作為一種苯甲酰胺類的二代抗精神病藥，該藥物目前多用于對各類精神疾病的治療當中。研究人員指出，該藥物被認為可通過減少多巴胺D2受體的信號發揮作用，應用時通過阻斷多巴胺分泌改善患者不良精神狀況[18]。相關研究指出，該藥物對人體中樞D2、D3受體具有高度親和力，可選擇性與邊緣系統D2、D3受體結合，提高前額葉皮質和邊緣系統的多巴胺能神經遞質傳遞，消除突觸前抑制，使多巴胺進入間隙量增加，緩解陰性癥狀[19]。該藥物主要通過選擇性阻斷D2、D3受體及對5-羥色胺（5-HT）7A受體的拮抗發揮抗精神病作用，可競爭性拮抗5-HT7A受體，抑制突觸前5-HT7A自身受體使受體脫敏，增加突觸后5-HT水平，從而達到控制患者陽性、陰性癥狀的目的[20-21]。另外，氨磺必利對D1、D4、D5受體亞型幾乎無識別能力，對其他非多巴胺受體如5-HT、組胺H1、α腎上腺素及膽堿能受體均無親和力，因此具有較高的療效及較好的耐受性[20]。李紅[21]通過首發精神分裂癥患者應用氨磺必利、帕里哌酮、奧氮平治療的臨床效果及其對認知功能的影響進行觀察后發現，氨磺必利組陽性癥狀評分下降幅度較其他組更加明顯且差異有統計學意義。（2）氨磺必利的藥動學。一般情況下，氨磺必利單劑口服200 mg后，經胃腸道迅速吸收，先后于1 h及3～4 h出現兩個血漿峰濃度，藥物峰濃度分別為（39±3）ng/kg及（54±4）ng/kg，3 d后達到穩態血藥濃度，絕對生物利用度約為48%，血漿蛋白結合率為17%，藥時曲線下面積（AUC）為（603±25）ng·h/ml，消除半衰期（t1/2）為 12 h[22-23]。氨磺必利經肝臟代謝較少，產生無活性代謝產物僅為排泄物的4%左右。因此對肝功能影響較小，肝功能不全患者使用時無須調整藥物劑量。藥物多通過腎臟進行代謝，主要以原形從尿液中排出，清除率約為330 ml/min。腎功能不全患者清除率降低60%～67%，清除時間延長2～3倍；輕、重度腎功能不全患者AUC指標分別提高1倍及10倍，再加上氨磺必利較少通過透析排出，因此腎功能不全患者應用時應考慮適當減量。（3）安全性。朱懷軒等[24]指出，氨磺必利總體來說耐受性較好，患者不良反應發生風險較低，主要以較為常見的催乳素升高、錐體外系反應，少見的高血糖、低血壓與罕見的過敏、惡性綜合征為主。朱倩蕓等[25]指出，錐體外系反應作為該藥物治療精神疾病過程中較為常見的不良反應，對類帕金森綜合征患者可使用抗膽堿能藥物治療，靜坐不能的患者可使用β受體阻滯劑治療，同時還可通過適當減少藥量或更換藥物種類達到減少不良反應發生的目的。（4）臨床應用。劉寶貴等[26]對20例BD抑郁相患者應用不同劑量氨磺必利治療后發現，治療6周后共有16例患者完成研究，平均劑量約為680 mg/d，患者各項癥狀及評分均顯著好轉。國內研究人員對70例診斷為BDⅠ型抑郁發作患者分別使用碳酸鋰及聯合氨磺必利治療，治療后，聯合兩種藥物治療組的患者在治療有效率與不良反應方面均顯著優于單獨治療組，提示氨磺必利對BDⅠ型抑郁發作的療效較好且取效較快，不良反應發生風險較小。

綜上所述，氨磺必利是一種作用機制獨特的新型第二代抗精神病藥物，不僅能夠有效改善BD患者陽性、陰性癥狀，還可在一定程度上改善患者的認知功能，促進其社會功能的恢復。與其他同類藥物相比，該藥物具有獨特的選擇性雙重阻斷多巴胺受體的藥理學特性，不僅有助于改善患者陰性及陽性癥狀且不良反應少而輕，患者耐受性良好，因此更適用于大部分精神疾病患者治療使用。目前臨床針對氨磺必利治療BD抑郁發作的研究及與海馬神經元修復關系的研究較少，也期待未來有更多大樣本、前瞻性的研究，為證實藥物治療疾病的價值及安全性提供更多參考依據。