非結核分枝桿菌肺病治療現(xiàn)狀及新型治療藥物

張 威，全 俊

非結核分枝桿菌（NTM）既往也稱非典型分枝桿菌，是分枝桿菌屬中除結核分枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌以外的其他分枝桿菌。自美國胸科協(xié)會1990 年首次發(fā)布指南以來，隨著世界范圍內(nèi)對NTM 的重視和細菌分離鑒定方法的進步，截至目前已分離鑒定出190 余種NTM，它們廣泛分布于自然環(huán)境和日常生活環(huán)境中，如土壤、江河湖泊、社區(qū)及醫(yī)院的供水系統(tǒng)等[1]。根據(jù)NTM 在培養(yǎng)基中形成菌落所需時間，可將其分為快速生長型分枝桿菌（RGM，形成菌落時間小于7 d）和緩慢生長型分枝桿菌（SGM，形成菌落時間大于7 d，甚至可達12 周），這一分類與臨床診療息息相關[2]。人體感染最常見的NTM 亞種，在RGM中主要是膿腫分枝桿菌復合群（MABC）、龜分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌等，在SGM 中主要是鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復合群（MAC）、堪薩斯分枝桿菌、戈登分枝桿菌、瘰疬分枝桿菌、蟾分枝桿菌等[3-4]。

1 NTM 生物學特點

NTM 是一種需氧桿菌，細胞膜外具有致密復雜的細胞壁，由一層厚厚的肽聚糖組成，使細胞壁具有結構強度、高度的疏水性和不滲透性[5]。細胞壁的高度疏水性提高了NTM 自身的表面黏附力，容易形成氣溶膠。NTM 還可以利用群體感應系統(tǒng)進行細胞間通訊。上述特性使其可以適應各種惡劣環(huán)境，對含氯消毒劑和抗菌藥物均具有很強的抵抗力，且能在物體表面形成生物膜，體外生存能力較強[6-7]。此外，與結核分枝桿菌一樣，NTM 也存在外排泵機制，其通過排出對細菌有害的物質如抗菌藥物等，進而降低抗菌藥物的臨床療效[8]。

2 NTM 肺病的流行病學

NTM 肺病的治療給社會帶來了沉重負擔。美國的研究報道顯示，早在2010 年，美國在NTM肺病方面的花費就高達8.15 億美元[9]。美國一項基于醫(yī)療保障人群的全國性流行病學調(diào)查顯示，1997—2007 年美國65 歲以上NTM 肺病患者的年患病率由20/10 萬上升至47/10 萬，平均每年上升8.2%[10]。另一項基于美國商業(yè)保險賠付人群的NTM 肺病流行病學調(diào)查顯示，2008—2015 年美國65 歲以上NTM 肺病患者年發(fā)病率由12.7/10 萬上升至18.37/10 萬，年患病率由30.27/10 萬上升至47.48/10 萬[11]。我國是結核病大國，隨著數(shù)十年來結核病的控制，NTM 肺病的發(fā)病率同樣呈快速上升趨勢。雖然我國尚缺乏基于人群的NTM流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)，但根據(jù)歷年來我國結核病流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，NTM 分離率呈現(xiàn)明顯上升趨勢，1990 年 為4.9%，2000 年 為11.1%，2010 年為22.9%[12]，北京協(xié)和醫(yī)院的NTM 分離率更是從2013 年的15.6%上升至2018 年的46.1%[13]。

3 NTM 肺病的治療現(xiàn)狀

流行病學數(shù)據(jù)同時也提示，既往由于臨床忽視和技術匱乏，許多NTM 肺病患者可能長期被誤診為肺結核，并且接受了長時間的抗結核治療，而一般的抗結核治療方案對于NTM 基本無效，這導致了抗結核的醫(yī)療資源浪費，患者需承擔抗結核藥物帶來的不良反應，還會使NTM 出現(xiàn)獲得性耐藥。同時，與肺結核治療相比，缺乏確定理想抗菌藥物方案的前瞻性臨床試驗，NTM 治療方案的選擇在很大程度上是經(jīng)驗性的。

美國胸科協(xié)會和英國胸科協(xié)會發(fā)布的指南以及我國發(fā)布的最新2020 年版指南所推薦的NTM肺病治療原則指出[3,12,14]，NTM 治療存在如下限制：①常用的抗結核分枝桿菌藥物對NTM 臨床療效多不確切；②治療所需費用較高；③藥物不良反應較多；④許多NTM 亞型的藥敏試驗結果與臨床療效并沒有很好的相關性。綜上，指南要求臨床醫(yī)師在決定是否治療時應權衡利弊、綜合判斷。而在實際工作中，面對治療棘手的NTM 肺病，為追求療效、避免獲得性耐藥，常采取多藥聯(lián)合的長程治療。如此，NTM 肺病治療存在諸多矛盾，療程冗長可達數(shù)年，導致許多高齡、合并基礎疾病的患者難以耐受。

美國指南MAC 肺病推薦方案[3]：對于大多數(shù)結節(jié)/支氣管擴張型MAC 肺病患者，推薦的初始方案是每周3 次的間歇療法，包括克拉霉素1 000 mg 或阿奇霉素500 mg，乙胺丁醇25 mg/kg，利福平600 mg。對于纖維空洞型或嚴重結節(jié)/支氣管擴張型MAC 肺病的初始方案包括克拉霉素500～1 000 mg/d 或阿奇霉素250 mg/d，乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，利福平10 mg·kg-1·d-1（最多600 mg），嚴重者在治療的前2～3 個月加用鏈霉素或阿米卡星等氨基糖苷類靜脈用抗生素。一項納入全球9 個國家42 項研究共1 004 例MAC 肺病患者的薈萃分析顯示，所有患者中分離的細菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素均敏感且均為初次治療，在規(guī)律聯(lián)合服用指南推薦的3 種藥物（即克拉霉素或阿奇霉素+乙胺丁醇+利福霉素）1 年后的痰培養(yǎng)陰轉率僅65%[15]，此外，數(shù)項關于MAC 肺病治療的隊列研究顯示，25%～48%的患者通常在停止抗生素治療后3 年內(nèi)復發(fā)[16-18]。對于難治性MAC肺病患者，使用二線藥物治療的研究顯示僅17.6%的患者獲得了痰培養(yǎng)持續(xù)陰轉[19]。

美國指南MABC 肺病推薦方案[3]：推薦使用以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為基礎，聯(lián)用一種或多種靜脈用抗生素（阿米卡星、頭孢西丁、亞胺培南等），病變局限者可手術切除后聯(lián)合多種抗生素治療。MABC 包括3 個亞種：膿腫分枝桿菌、馬賽分枝桿菌、博萊分枝桿菌，其中膿腫分枝桿菌和博萊分枝桿菌存在表達活躍的可誘導大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥基因erm41，而在馬賽分枝桿菌中該耐藥基因表達并不活躍[20]，所以MABC 亞種的鑒定對于治療方案選擇至關重要。由于MABC 容易發(fā)生誘導耐藥，所以治療方案需要聯(lián)合多種抗生素，且治療前期需要進行較長時間的靜脈用藥。一項納入全球5 個國家與地區(qū)的19 項研究共1 533 例MABC 肺病患者的薈萃分析顯示[21]，在使用基于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的多藥聯(lián)合治療方案的患者中，治療反應差異很大，馬賽分枝桿菌感染者的痰培養(yǎng)陰轉率可達79%，而膿腫分枝桿菌感染者陰轉率僅35%，在難治性患者中，二者的痰培養(yǎng)陰轉率相似，均只有20%左右。在隨訪過程中，膿腫分枝桿菌感染者治療后復發(fā)率達40%，每月復發(fā)率約1.8%，馬賽分枝桿菌復發(fā)率為7%，每月復發(fā)率約0.7%。

4 新型治療藥物

鑒于目前治療存在的局限性，國際上開始尋求一些新型NTM 治療藥物。美國一些醫(yī)師和科研人員成立了NTM 研究聯(lián)盟，該機構提出應以患者為中心開展對于NTM 的治療策略研究[22]，提出新型治療藥物應當包括以下優(yōu)點：縮短抗菌療程，減輕藥物不良反應，降低用藥頻率，對多重耐藥菌株有效，最好能夠與其他藥物（如抗HIV 藥物）共同使用而不會發(fā)生相互作用。現(xiàn)對近年來發(fā)現(xiàn)的對NTM 有治療前景的藥物進行綜述。

4.1 氯法齊明和貝達喹啉

既往用于治療結核分枝桿菌/麻風分枝桿菌的藥物，如氯法齊明、貝達喹啉等被發(fā)現(xiàn)具有良好的抗NTM 活性，而且其安全性和耐受性已在結核病患者中得到了很好的驗證。

氯法齊明，又名氯苯吩嗪，臨床用于治療麻風分枝桿菌和耐多藥結核分枝桿菌。盡管我國2020 年版指南指出其主要對于SGM 存在較強抗菌活性，但仍有一些研究發(fā)現(xiàn)其對于RGM 的抗菌潛力。一項氯法齊明對3 種主要致病RGM（膿腫分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、龜分枝桿菌）的抗菌活性研究顯示，氯法齊明對于3 種RGM 均具有良好的抑菌活性[23]，該研究收集了185 株非重復臨床細菌株，氯法齊明對于100%的龜分枝桿菌、99.1%的膿腫分枝桿菌、91.7%的偶發(fā)分枝桿菌的MIC 均≤1 mg/L，3 種RGM 的MIC50和MIC90分別為0.25～0.5 mg/L 和0.5～1.0 mg/L；同時，該研究發(fā)現(xiàn)氯法齊明與阿米卡星存在協(xié)同作用，氯法齊明與低濃度阿米卡星（0.25MIC）聯(lián)用時，可降低氯法齊明抑制全部的膿腫分枝桿菌菌株、龜分枝桿菌菌株及48%偶發(fā)分枝桿菌菌株的MIC 值。我國研究人員對北京地區(qū)分離的209 株NTM 進行了氯法齊明體外藥敏試驗，結果同樣顯示氯法齊明對大多數(shù)SGM 菌種以及部分RGM 菌種均有較強的抑菌活性[24]。

一項加拿大的隊列研究對選擇不同治療方案的MAC 肺病患者進行了平均5 年的長期隨訪，兩組患者分別接受氯法齊明（每天口服 100 mg）或利福平（每天口服 450 mg 或600 mg）聯(lián)合乙胺丁醇、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的三聯(lián)治療方案，納入研究的107 例患者中102 例（95%）獲得了病原學應答（1 年內(nèi)連續(xù)2 次痰培養(yǎng)陰性），氯法齊明組患者痰培養(yǎng)全部轉陰，明顯高于利福平組（100% 對71%），且藥物耐受性無明顯差異[25]。美國一項將氯法齊明加入抗生素聯(lián)合方案治療NTM 病的研究顯示[26]，82 例NTM 肺病患者接受了氯法齊明聯(lián)合3～4 種抗生素治療至少6 個月的用藥方案，41例（50%）患者獲得了病原學應答，且相比于病原學無應答患者，應答者在隨訪觀察期間的肺功能（FEV1 %）下降速度明顯更慢。最常見的藥物不良反應是皮膚變色，14%的患者因藥物不良反應停藥，停藥前的治療中位時間為101 d（95%CI：63～119 d），大部分患者治療耐受性良好。綜上所述，氯法齊明對于RGM 和SGM 感染均有一定的療效，且在體外試驗中與阿米卡星等抗生素存在協(xié)同作用，對于一線藥物耐藥或者不耐受的NTM感染患者，氯法齊明或可為一種良好選擇。

貝達喹啉是一種二芳基喹啉類抗分枝桿菌藥物，在2012 年12 月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準，成為近40 年來FDA 批準的首個治療成人耐多藥肺結核分枝桿菌藥物[27]。美國研究人員針對103 株非重復MAC 菌株和104株非重復MABC 菌株分別進行了貝達喹啉的體外抗菌活性試驗。在分離的MAC 菌株中，貝達喹啉的MIC50和MIC90分別為≤0.008 mg/L 和0.015 mg/L，相比之下，阿米卡星（MIC50為32 mg/L，MIC90為64 mg/L）、克拉霉素（MIC50為4 mg/L，MIC90為8 mg/L）、莫西沙星（MIC50為4 mg/L，MIC90為8 mg/L）、利奈唑胺（MIC50為32 mg/L，MIC90為64 mg/L）的MIC 值則明顯更高。在分離的MABC 菌株中，貝達喹啉的MIC50和MIC90分別為≤0.06 mg/L 和0.12 mg/L，而一些其他常用抗生素的MIC 值也明顯高于貝達喹啉[28-29]。此外，一項荷蘭的NTM 體外抗菌活性試驗還發(fā)現(xiàn)，貝達喹啉聯(lián)用氯法齊明對于膿腫分枝桿菌存在一定的協(xié)同抗菌作用[30]。

美國一項臨床研究報告了貝達喹啉用于難治性NTM 肺病患者的臨床療效[31]。10 例患者（6 例MAC 肺病和4 例膿腫分枝桿菌肺病）接受貝達喹啉治療前均完成了指南推薦的治療方案，但是痰培養(yǎng)持續(xù)陽性，臨床癥狀與影像學表現(xiàn)也未能改善，考慮為難治性NTM 肺病。研究人員在聯(lián)合治療方案中加入貝達喹啉，2 個月后90%的患者癥狀明顯好轉，6 個月后60%的患者痰半定量培養(yǎng)結果改善，50%的患者出現(xiàn)1 次以上痰培養(yǎng)轉陰，40%的患者肺部影像學較前好轉。治療過程中患者耐受性良好，最常見的不良反應是惡心，且主要發(fā)生在大劑量貝達喹啉治療的最初2 周，無其他嚴重不良反應。綜上所述，貝達喹啉對于治療MAC 及膿腫分枝桿菌肺部感染同樣有著潛在的臨床價值。

4.2 吸入性阿米卡星脂質體

NTM 肺部感染患者的病變往往局限于肺部，而口服或靜脈用藥常帶來許多不良反應，且某些藥物不能在肺部保持有效濃度。因此，在這類患者治療方案中，霧化吸入治療也是重要的一環(huán)。一項關于阿米卡星脂質體吸入混懸劑（ALIS）的藥動學研究顯示，ALIS 能有效地穿透NTM 生物膜，與靜脈注射阿米卡星相比，ALIS 將肺組織、氣道和巨噬細胞的濃度-時間曲線下的平均面積增加了42倍、69 倍和274 倍，這些數(shù)據(jù)表明了吸入性阿米卡星對于肺部NTM 感染患者的應用潛力[32]。

一項前瞻性、開放標簽、隨機Ⅲ期臨床試驗評估了ALIS 治療難治性MAC 肺病患者（使用基于指南的治療至少6 個月，痰培養(yǎng)仍然陽性的患者）的療效和安全性，336 例難治性MAC 肺病患者隨機接受了基于指南的治療（GBT 組，n=224）或者在指南治療基礎上加用ALIS（GBT+ALIS 組，n=112），結果顯示，在治療6 個月時，GBT+ALIS組的痰培養(yǎng)轉陰率明顯高于GBT 組（29% 對8.9%），GBT+ALIS 組實現(xiàn)痰培養(yǎng)轉陰的可能性是GBT 組的3.9 倍[33]。綜上所述，ALIS 能夠盡可能地避免氨基糖苷類抗生素的全身不良反應，且在肺部病變部位保持有效濃度，有望成為“NTM 靶向治療”的理想藥物。

4.3 omadacycline

omadacycline 作為一種新型四環(huán)素類藥物，已經(jīng)完成了用于治療急性細菌性皮膚和皮膚軟組織感染以及社區(qū)獲得性細菌性肺炎的Ⅲ期臨床試驗[34-35]。一項研究比較了omadacycline 與多西環(huán)素、替加環(huán)素、阿米卡星的體外抗RGM 活性，對于包括24 株MABC、22 株龜分枝桿菌、20 株偶發(fā)分枝桿菌在內(nèi)的66 株RGM 進行藥敏試驗，omadacycline 的MIC90分別為2 mg/L、0.25 mg/L、0.5 mg/L，而多西環(huán)素的MIC90分別為＞64 mg/L、64 mg/L、64 mg/L，阿米卡星的MIC90分別為8 mg/L、8 mg/L、4 mg/L，替加環(huán)素的MIC90分別為2 mg/L、0.25 mg/L、0.5 mg/L。以上數(shù)據(jù)提示，omadacycline 對于RGM 的體外抗菌活性與替加環(huán)素相似，明顯強于多西環(huán)素、阿米卡星[36]。另一項研究比較了正常成年人omadacycline 與替加環(huán)素的藥動學差異[37]，在給予推薦劑量后，無論血漿還是支氣管肺泡灌洗液，omadacycline 的藥物濃度均更高且作用持續(xù)，二者在安全性及耐受性方面比較沒有明顯差異。而作為四環(huán)素類藥物，最常見不良反應是胃腸道反應，omadacycline 治療組惡心發(fā)生率明顯低于替加環(huán)素治療組（2.4% 對47.6%）。綜上所述，omadacycline 作為四環(huán)素類抗生素的“新星”，同樣有望通過更多的臨床試驗來驗證其抗NTM 療效。

4.4 特地唑胺

當前，傳染性疾病正威脅著全人類的健康，對全世界經(jīng)濟造成沉重負擔。NTM 長期為環(huán)境中的機會性感染病原體，然而由于免疫抑制疾病增多、人類預期壽命增加、醫(yī)學檢驗手段進步、醫(yī)務人員重視等原因，NTM 肺病的發(fā)病率正在迅速上升，而目前臨床缺乏有效的治療手段。許多科研人員進行了大量NTM 相關的體外試驗與臨床研究，本文所探討的氯法齊明、貝達喹啉、吸入性阿米卡星脂質體、omadacycline、特地唑胺等相比于指南推薦的傳統(tǒng)抗NTM 藥物，在抗菌活性、藥物協(xié)同作用、局部濃度、耐受性等方面有著各自獨特的優(yōu)點，在一些早期臨床試驗中也展現(xiàn)了令人欣慰的結果。我們相信，隨著藥物開發(fā)和臨床試驗的進一步推進，將有更多NTM 肺病的治療策略。