針灸防治乳腺癌患者潮熱癥狀臨床實踐指南研究

車文文 王 丹 楊靜雯 夏小軍 姜小燕 王 平 潘戰宇 馬 堯 王 斌 呂中茜, 潘興芳 趙美丹 趙天易 陳澤林 郭永明, 史麗萍 陳 波, 郭 義,6,

(1 天津中醫藥大學實驗針灸學研究中心，天津，301617； 2 甘肅省腫瘤醫院乳腺科，蘭州，730050； 3 天津醫科大學腫瘤醫院國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津，300060； 4 內蒙古醫學院第二附屬醫院，呼和浩特，010030； 5 天津中醫藥大學針灸推拿學院，天津，301617； 6 天津中醫藥大學國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津，301617； 7 天津中醫藥大學中醫學院，天津，301617)

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤之一，最常采用內分泌治療，有研究表明，內分泌治療10年與5年比較，可降低16%乳腺癌患者的總死亡風險，但此方法伴隨著較多的不良反應[1-2]。其中潮熱癥狀最影響患者的生命質量，嚴重者可持續幾年不緩解，甚至會影響后續化療的順利進行。潮熱癥狀表現為頸面部、前胸突發潮紅、汗出，嚴重時可見大汗淋漓，常持續數秒或數分鐘后消退，隨后體溫下降，全身畏寒怕冷，在夜間或黃昏發作較多，常伴有心悸、焦慮、急躁甚至恐慌感[3-5]。因此，乳腺癌潮熱患者需要有效且安全的治療方法來緩解潮熱癥狀，多項隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)研究表明針灸療法可有效減輕乳腺癌患者潮熱發生的次數和持續時間等，且簡便廉效，沒有明顯不良反應[6-9]。

目前，美國整合腫瘤學會(Society for Integrative Oncology，SIO)、美國癌癥學會(American Cancer Society，ACS)、美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)3項臨床實踐指南中推薦針灸治療乳腺癌患者的潮熱癥狀，但現有循證證據級別較低，推薦強度皆為弱推薦，且僅提及可以使用針灸療法，未提供具體的治療方案，限制了針灸療法的推廣應用[10-12]。因此，本研究通過收集現代、古代及臨床專家經驗，并對證據進行整合評價，形成符合中醫特色的臨床實踐指南，為乳腺癌患者潮熱癥狀的針灸治療提供具體可參考的臨床方案。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 1)古代文獻：檢索從唐代到清代的49本中醫古籍中與潮熱相關的文獻記錄。2)現代文獻：計算機檢索建庫至2018年5月國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database，CCD)、中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine Database,CBM)、Pubmed、EMBASE、Cochrane Library等數據庫，并于2020年10月31日完成中英文文獻更新。

1.2 檢索策略 1)古代文獻：檢索詞“潮熱”“熱”“汗”“潮紅”及“針刺”“針灸”“針”“灸”“火針”“罐”，使用主題詞和自由詞結合的方式檢索。2)現代文獻：中文檢索詞為：“乳腺癌患者”“潮熱”及“針灸療法”“針刺”“電針”“火針”“溫針”“皮膚針”“艾灸”“刺血”“穴位注射”“穴位埋線”“穴位貼敷”“拔罐”“耳壓”“耳針”“溫針灸”；英文檢索詞為“breast cancer patients”“fever”AND“acupuncture”“needle/needling”“moxibustion”“electroacupuncture”“ear/auricular”“hydro-acupuncture/point injection”“plum-blossom/dermal”“intradermal”“warm/warming”“bleeding/bloodletting”“acupoint”“cupping”“acupressure”。采用主題詞結合自由詞的形式進行檢索。

1.3 納入標準 1)古代文獻：納入針灸療法治療潮熱相關條文。2)現代文獻：納入研究類型為針灸療法治療乳腺癌患者潮熱癥狀隨機對照試驗文獻，語言不限，檢索起始時間不限。文獻來源不限，期刊論文、會議論文、學位論文等都可納入；研究對象為有潮熱癥狀的成年(≥18歲)乳腺癌患者，除外嚴重并發癥不限定性別、病情嚴重程度；治療措施包括針刺、艾灸、拔罐、穴位注射、穴位貼敷、耳針等，以及以上各種治療方法的單用或聯合使用；納入RCT文獻Jadad評分≥2，對照組為空白對照、安慰對照或西醫標準治療對照。

1.4 排除標準 1)古代文獻：排除抄錄、改編的間接文獻；治療方法為3種或3種以上者的文獻；與藥物合用者的間接文獻。2)現代文獻：排除試驗方案為針灸治療方法與西藥聯合應用，且試驗方案與對照方案中應用的西藥不一致；2組治療時間不一致的文獻；若作者及內容基本相同的論文同時出現在會議論文和期刊中，則排除會議論文；若作者及內容基本相同的論文多次發表，則排除發表時間偏后的文獻；依據患者入組時基線內容和試驗方案與對照治療方案判定為重復發表或涉嫌抄襲的文獻。如有必要，對研究文獻的作者進行詢問，從已發表論文的參考文獻中進行篩檢，對未發表的文獻和正在進行的研究，通過與作者通信識別是否符合納入標準。

1.5 數據的建立與數據庫的規范

1.5.1 數據庫的建立 1)古代文獻：依據古代文獻檢索結果，羅列出以下條目。腧穴操作、朝代、作者、操作手法、原文。2)現代文獻：根據現代文獻檢索結果，建立EXCEL表格，利用已制定好的提取表完成數據提取，主要研究內容包括：一般資料：研究題目、作者姓名、發表日期、發表時間、發表刊物名稱、文獻發表語言；研究對象情況：例數、年齡、性別、納入標準、合并疾病；研究方法：隨機方法、分配隱藏方法、盲法、失訪與退出情況；干預方案：觀察組及對照組的干預措施、方法、療程；結局指標：納入研究的結局指標。

1.5.2 數據庫的規范 2名評價人員獨立對所獲得的文獻摘要進行篩查，剔除不符合納入標準或符合排除標準的文獻，然后對剩余文獻進行全文下載及仔細閱讀，剔除不符合納入標準及符合排除標準的文獻。制定出統一的文獻提取信息表，由2名研究者獨立進行信息提取。當2名研究者意見不統一時，與第3位研究者共同討論后決定。

1.6 數據分析 1)古代文獻：根據納入文獻的出處及應用情況，采用古代文獻證據分級方法，對古代文獻進行評價分級[13]。2)現代文獻：采用Cochrane手冊(版本：5.1.0)Jadad評分量表對入選的RCT文獻進行質量評價和分級。隨后使用Review Manager和GRADE Profiler軟件對符合要求的文獻進行偏倚風險評估，證據質量和推薦等級評價。3)臨床醫師經驗：根據前期古代文獻、現代文獻研究結果，初步形成針灸療法治療乳腺癌患者潮熱癥狀的臨床應用方案，有爭議之處制定《針灸干預乳腺癌患者潮熱癥狀調查問卷》，向全國范圍內針灸和腫瘤相關領域一線專家和醫師發放，回收調查問卷結果。根據問卷調查結果決定是否再次修改問卷內容，發放第2輪調查問卷，以達成專家共識。4)三證合一，辨證舉薦：將現代文獻證據、古代文獻證據、現代一線專家經驗3部分證據集合后，形成初步方案，進行德爾菲法專家會議或專家問卷調查，以少數服從多數的原則，獲得大多數專家的意見，制定針灸治療乳腺癌患者潮熱癥狀臨床應用方案。治療方案中的療程、電針刺激量等具體操作問題，首先以現代文獻為確定依據，對于沒有相關數據挖掘文獻的問題，以臨床治療中文獻出現頻次最高的為暫定依據，在制定下一輪專家問卷時作為選項，征詢專家意見，完善推薦方案。

2 結果

2.1 古代文獻搜集結果 共搜集到6條針灸療法治療潮熱的古文證據。其中均采用針刺療法進行治療，共包含7個穴位，魚際穴頻次最高，還包括百勞、列缺、曲池、然谷、太溪、大杼等穴位，每個穴位出現1次。根據古代文獻評級方法：針刺魚際穴為一級證據，針刺列缺、曲池、然谷、太溪為二級證據，針刺百勞、大杼穴為三級證據。

2.2 現代文獻檢索結果 根據檢索策略，檢索到相關文獻共205篇，納入13篇文獻，其中中文文獻1篇，英文文獻12篇，文獻篩選流程如圖1所示，納入研究文獻的Jadad質量評分如表2所示。針灸共包含3種操作方法，分別是針刺、電針、耳穴貼壓，針刺和電針療法使用頻次最高的穴位：三陰交、太溪、太沖、風池、足三里、關元、腎俞、陰郄、神門、大椎；耳穴貼壓使用的穴位：腎、肝、脾、心、神門、身心點。

圖1 文獻篩選流程

表2 納入研究文獻Jadad質量評分

續表2 納入研究文獻Jadad質量評分

在已建立的現代論文數據庫中，采用Review Manager和GRADE Profiler分析軟件對現代文獻進行證據質量評價，針灸療法治療腫瘤患者潮熱文獻評價結果見表3。

表3 針灸療法治療腫瘤患者潮熱癥狀文獻評價結果

2.3 臨床專家經驗調研結果 共收回52位醫師調查問卷反饋結果，結果表明推薦常用穴位為三陰交(52人次)、太溪(50人次)、太沖(39人次)、陰陵泉(38人次)、風池(33人次)、心俞(33人次)、曲泉(27人次)、大敦(26人次)、關元(24人次)、合谷(24人次)。針刺治療時留針時長調研結果為：30 min(37人次)、20 min(23人次)、15 min(14人次)。

2.4 推薦方案 整合以上3方面證據，初步形成推薦方案見表4。

表4 針灸療法治療腫瘤患者潮熱癥狀推薦方案

3 討論

潮熱屬于中醫“內傷發熱”范疇，是一種典型的時間性癥狀。《傷寒明理論》云：“若潮水之來，不失其時，一日一發，按時而發也。”目前乳腺癌患者內分泌治療后出現潮熱癥狀的機制尚未有定論，可能與雌激素水平下降影響神經遞質和血管舒縮因子，導致血管舒縮功能紊亂有關[25-27]。目前多采用激素替代療法(Hormone Replace Therapy，HRT)和非激素替代療法，但會帶來口干、便秘等不良反應，還會增加乳腺癌復發的風險，患者的接受度較低，不是大多數患者的最佳選擇[28-31]。而針灸療法在緩解乳腺癌患者內分泌治療后產生的潮熱癥狀方面具有其獨特的優勢。研究發現，針刺可以提高大鼠下丘腦5-羥色胺水平，提高血清雌二醇水平，降低卵泡刺激素和黃體生成素水平，有效地調節下丘腦-垂體-卵巢軸功能，降低圍絕經期綜合征的發生；電針可下調降鈣素基因相關肽的表達，從而改善潮熱癥狀[32-35]。本研究與國際針灸治療乳腺癌患者潮熱癥狀的指南比較，主要有2個特點：“多源”和“具體”。“多源”即證據來源多，本研究采用“三證合一，辨證舉薦”法，結合古代文獻、現代文獻，制定專家調查問卷，結合臨床實際，吸取名醫經驗，最終制定治療方案，而國際指南多依據現代RCT文獻提出推薦方案。“具體”即本研究綜合“多源”證據，形成了含有具體操作方式方法的臨床方案，臨床指導性強。國際指南多推薦操作方法，無具體操作過程。本研究中針對古代文獻的評價采用團隊提出的古代文獻證據分級標準，目前已在中華中醫藥學會最新制/修訂的中醫臨床診療指南和治未病標準中得到廣泛應用[13]。現代RCT文獻采用Cochrane手冊(版本：5.1.0)Jadad評分量表進行質量評價和分級，并對文獻進行偏倚風險評估、證據質量和推薦等級評價。臨床醫師經驗選取有治療潮熱的臨床醫師經驗，廣泛搜集臨床醫師經驗。本研究綜合以上3種證據，形成科學、有效的臨床治療方案。

本研究結果表明針刺、電針、耳穴按壓等療法治療乳腺癌患者潮熱癥狀效果較好。針刺和電針療法最常使用的穴位為：三陰交、太溪、太沖、風池、足三里、關元、腎俞、陰郄、神門、大椎等。耳穴貼壓推薦使用穴位：腎、肝、脾、心、神門、身心點。耳穴貼壓療法在古代就被運用治療各種臟腑疾病，最早可追溯到2100多年前，《黃帝內經》中“耳者，宗脈之所聚”，表明耳郭是經脈、氣血匯聚之處，與五臟六腑有密切的聯系，并且操作簡便，經濟快捷，且無明顯不良反應。腎為先天之本，故選擇“腎”穴可以調補腎之陰陽；腫瘤患者多半伴有情志不暢，選取“肝”穴可以調暢氣機；心藏神，主神明，在液為汗，選“心”穴養心陰，陰足則可斂陽止汗，還可以安神助眠；脾為后天之本，選取“脾”穴激發脾氣，調和營衛，使陰液不致外泄；另取“神門”，助“心”穴安神[36]。

綜上所述，本研究以現代RCT文獻為依據，結合古代文獻、專家經驗，形成針灸療法治療乳腺癌患者潮熱癥狀的推薦方案，可一定程度上規范臨床操作，提高安全性，更好地推廣針灸療法。采用針灸療法治療乳腺癌患者潮熱癥狀，強烈推薦使用針刺、電針療法，弱推薦使用耳穴貼壓療法；推薦使用穴位為三陰交、太溪、太沖、風池、足三里、關元、腎俞、陰郄、神門、大椎等穴，耳穴貼壓推薦使用穴位：腎、肝、脾、心、神門、身心點。此方案可在一定程度上緩解乳腺癌患者潮熱的癥狀。