276例特發性膜性腎病中醫證候分布及其影響因素分析

劉玉旋 李 平 梁昌昌 王新慧 曾 勤1, 陳 楠1, 余仁歡

(1 北京中醫藥大學研究生院，北京，100029； 2 北京中醫藥大學第三附屬醫院心血管科，北京，100029； 3 河北醫科大學第三醫院腎病科，河北，050051； 4 中國中醫科學院西苑醫院腎病科，北京，100091)

膜性腎病(Membranous Mephropathy，IMN)是一個病理學診斷名稱，以腎小球基底膜上皮細胞下大量免疫復合物沉積伴基底膜增厚為病理特征，臨床表現以大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫居多[1]。根據發病病因可將MN分為2種類型，約80%發病原因不明的病例稱為特發性膜性腎病(Idiopaphic Membranous Nephropathy，IMN)，而剩余20%由于自身免疫病、藥物、感染及腫瘤等引起則稱為繼發性膜性腎病(Secondary Membranous Nephropathy，SMN)[2-3]。近年來，IMN的發病率呈逐年上升趨勢，且發病年齡年輕化[4-6]。IMN發病機制尚不完全明確，西醫的治療方案以腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑為基礎治療，對高危患者建議使用激素、免疫抑制劑、生物制劑等治療，但存在不良反應大、藥物撤停困難以及病情反復等問題。

近20年來中醫學對IMN的認識不斷深入，運用中醫藥治療方案在提高IMN臨床緩解率、減少西藥不良反應等方面發揮著不可替代的優勢。但目前中醫腎病學界對IMN中醫證候特點的認識尚不完全一致，治療方案也存在較大的差異。本研究采用流行病學橫斷面調查的方法，收集IMN患者的基本信息、疾病資料、中醫癥狀、舌脈信息，在此基礎上全面分析IMN的中醫證候分布特點以及影響中醫證候的相關因素，以期提高IMN的中醫病機的認識，并為IMN中醫辨證論治提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月至2019年10月中國中醫科學院西苑醫院IMN患者185例，河北醫科大學第三醫院IMN患者91例，總計276例。其中男156例，占56.52%，女120例，占43.48%，男女之比1.3∶1。年齡18～83歲，平均年齡(51.07±13.90)歲。平均體質量指數(25.09±3.53)kg/m2。本研究通過中國中醫科學院西苑醫院倫理委員會審查批準(倫理審批號：2016XLA127-2)。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 IMN的診斷參考原發性腎小球疾病分型與治療診斷標準專題座談會紀要中有關IMN的診斷標準[1]。IMN的病理分期參照Ehrenreich關于IMN的病理分期(Pathological Staging，PS)標準，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期[7]。

1.2.2 中醫辨證分型標準 IMN多屬中醫“尿濁”“水腫”“腰痛”等范疇。中醫證候分型標準參考2002年國家藥品管理局制定發布的《中藥新藥臨床研究指導原則》中關于“慢性腎炎的中醫診斷標準”[8]。本虛證為脾腎氣虛證、脾腎陽虛證、肺腎氣虛證、肝腎陰虛證、氣陰兩虛證；標實證為水濕證、濕濁證、濕熱證、血瘀證。將水濕證、濕濁證、濕熱證與血瘀證兼夾者歸為濕瘀互結證。

1.3 納入標準 1)經腎活檢病理診斷為特發性膜性腎病的患者；2)年齡18～85歲的患者；3)慢性腎臟病(Chronic Kidne Disease，CKD)1～4期的患者；4)神志清楚，對答切題的患者；5)簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準 1)紫癜性腎炎、紅斑狼瘡性腎炎、腫瘤、藥物相關性腎炎等繼發性膜性腎病的患者；2)合并IgA腎病、糖尿病腎病等其他類型腎小球疾病的患者；3)合并有心、肝、腦、和造血系統等嚴重疾病的患者；4)已接受血液透析、腹膜透析及腎移植的患者；5)語言理解或表達障礙的患者。

1.5 觀察指標 1)一般資料包括姓名、性別、年齡、身高、體質量等；2)病史資料包括病程、糖皮質激素使用情況，伴高血壓、糖尿病情況等；3)實驗室檢查包括24 h尿蛋白定量、血漿總蛋白、血漿白蛋白、血肌酐、血尿素氮、血尿酸等；4)中醫癥狀是基于望、聞、問、切四診資料。

2 結果

2.1 臨床特點 276例患者中以男性居多，青、中年發病居多，病理分期以Ⅰ期、Ⅱ期為主，CKD分期以1、2期為主，體質量指數、血漿白蛋白、尿蛋白定量分層情況及具體臨床特點見表1。276例患者的實驗室指標見表2。

表1 276例患者的臨床特點及分布情況

表2 276例患者的實驗室檢查指標

2.2 中醫癥狀頻數 中醫癥狀出現頻次最多的是神疲乏力(89.13%)，其次分別是腰酸痛(85.14%)、浮腫(63.04%)、肢體困重(54.71%)、睡眠差(52.54%)、食少納呆(48.55%)、夜尿多(44.20%)、便溏(38.77%)、少氣懶言(38.77%)、口干(37.68%)。出現頻次前20位癥狀見表3。

表3 中醫癥狀頻數[次(%)]

2.3 舌苔 在本研究中，出現頻次最多的是紫暗、瘀斑舌，其次是淡白、胖大、齒痕舌，淡白舌，淡紅舌，紅舌有裂紋。苔質分布中，白厚膩苔>薄黃苔>水滑苔>薄白苔>黃厚膩苔，具體舌苔分布情況見表4。

表4 舌苔分布情況

2.4 中醫證候分布特征 純虛證54例，占19.57%，純實證30例，占10.87%，虛實夾雜證192例，占69.57%。虛證中以脾腎氣虛證(37.04%)、脾腎陽虛證(29.63%)為主，實證中以濕熱證(50.00%)、濕瘀互結證為主(30.00%)。見表5。

表5 IMN虛證、實證分布情況

在192例虛實夾雜證中，脾腎氣虛證、肺腎氣虛易兼水濕證；脾腎陽虛易兼濕濁證；肝腎陰虛虛、氣陰兩虛易兼血瘀證。見表6。

表6 虛證兼夾實證分布情況[例(%)]

2.5 臨床因素對中醫證型的影響

2.5.1 不同病程IMN患者中醫證型分布 病程≥2年肝腎陰虛證比例較<2年明顯偏高(26.39%對比12.07%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表7。

表7 病程與中醫虛證關系[例(%)]

病程≥2年與<2年實證總體構成差異無統計學意義(P>0.05)。見表8。

表8 病程與中醫實證關系[例(%)]

2.5.2 體質量與中醫證型的關系 體質量正常和超重間虛證分布比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表9。

表9 體質量與中醫虛證的關系[例(%)]

超重濕瘀互結證比例較正常明顯偏高(41.96%對比19.23%)，差異有統計學意義(P<0.01)。見表10。

表10 體質量與中醫實證的關系[例(%)]

2.5.3 血漿白蛋白與中醫證型關系 血漿白蛋白≤30 g/L脾腎氣虛證比例較血漿白蛋白>30 g/L明顯偏高(55.15%對比34.55%)，差異有統計學意義(P<0.01)。見表11。

表11 血漿白蛋白與中醫本虛證關系[例(%)]

血漿白蛋白≤30/L血瘀證比例較血漿白蛋白>30/L明顯偏高(31.40%對比17.82%)，差異有統計學意義(P<0.01)。見表12。

表12 血漿白蛋白與中醫實證關系[例(%)]

2.5.4 糖皮質激素使用情況與中醫證型分布 使用糖皮質激素的肝腎陰虛證和肺腎氣虛證比例較未使用糖皮質激素明顯偏高(27.27%、20.00%對比13.09%、7.33%)，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.01)，其余證型比較，差異無統計學意義。見表13。

表13 糖皮質激素使用情況與中醫虛證關系[例(%)]

使用糖皮質激素與未使用糖皮質激素實證總體構成比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表14。

表14 糖皮質激素使用情況與中醫實證關系[例(%)]

3 討論

3.1 臨床特征 本研究對276例IMN病例分析結果顯示，男性多于女性，男女比例1.3∶1，與國內外相關研究一致[9-11]。不同于既往研究IMN多為中老年，本研究病例多見于中青年(86.23%)，發病年齡趨于年輕化[12-14]。本組病例體質量指數(25.10±3.53)kg/m2，超重134例，占48.55%，肥胖與IMN的發病是否有關值得深入研究。本調查中腎病綜合征有124例，占44.93%，與楊柳等[15]報道的60%～80%的患者呈現腎病綜合征的狀態有一定差異，這可能與患者使用藥物治療、疾病緩解以及證候調查時間有關，也可能與本組病例主要集中在病理分期以Ⅰ、Ⅱ期，CKD分期以1、2期為主有一定關系。伴高血壓、血尿、高尿酸等臨床表現與諶貽璞教授[16]的研究報道相近。

3.2 舌苔 舌苔能反映感邪的輕重、病位的深淺、臟腑氣血的盛衰、預后的好壞，是中醫診病的重要依據。淡白舌的形成多歸因陽氣不足，血液運行緩慢，不能上榮舌質，故舌色淺淡，主虛證或寒證；淡白、胖大舌，有齒痕多因脾虛運化功能減弱，水濕痰飲阻滯而致；二者合計占比45%，反映了IMN以虛為本的特點；紫暗、瘀斑舌多為氣血瘀滯之象，在本研究中，占比43.12%，提示瘀血在IMN的形成中有重要作用。通過舌苔的厚與薄可辨別邪氣的深淺，以推測病情輕重。薄苔為胃氣所生，為正常舌苔，即使在患病之人中出現，也屬于病情較輕的階段；厚膩苔乃因胃氣夾濕熱濁邪之氣熏蒸所致，臨床見之，患者多有痰飲或濕濁或飲食積滯在內；水滑苔多為脾陽虛而痰飲水濕停滯于內；在本研究中以白厚膩苔最多，其次為薄黃苔，水滑苔，反映出IMN常伴有濕濁、水濕、痰飲、濕熱等邪氣。

3.3 中醫證候分布特征 IMN在中醫學中多屬“尿濁”“水腫”“腰痛”等范疇。其病機多為中醫學的“本虛標實”，虛證多強調脾腎虧虛，其中包括了脾腎氣虛和脾腎陽虛，實證則包括水濕、痰濕、濕濁、濕熱、氣滯、血瘀、風擾等。現代中醫關于IMN中醫證候分布的研究尚不統一。在相關研究中，以脾腎陽虛證居首位，次之脾腎氣虛證[10，17]。也有研究認為脾腎氣虛證最多，其次為脾腎陽虛證，肺腎氣虛證、肝腎陰虛證、氣陰兩虛證的排名有先有后；實證以血瘀證、濕熱證、濕濁證為主。本研究同以上3個研究既有相似，又有不同[18-20]。本虛證中脾腎氣虛證最多，其次為脾腎陽虛證，實證中以濕熱證、濕瘀互結證為主。濕瘀互結證為本研究的一個特色，將水濕證兼血瘀證、濕濁證兼血瘀證、濕熱證兼血瘀證歸為濕瘀互結證。如上所述，IMN的發生及進展，責之肺脾腎3臟，若此3臟功能失調，津液代謝失常，濕邪為其產物。誠如《金匱要略·水氣病脈證并治》云：“經為血，血不利則為水，名曰血分。”《血證論》亦曰：“瘀血化水，亦發水腫，是血病而兼水也。”因此水腫可導致血瘀，血瘀亦可導致水腫。余師認為瘀血不僅是本病的病因，同時也是本病的病理產物，貫穿疾病始終。在臨床中，濕、熱、水、瘀常相互攀援，交相濟惡，并進一步壅塞三焦，阻礙氣化，循環往復，導致疾病越來越嚴重。

俞欣等[19]、張小鳳等[21]、張文華[22]的研究均證實脾腎氣虛證與水濕證、濕濁證呈正相關，脾腎陽虛證與水濕證正相關，氣陰兩虛證與血瘀證正相關。在本研究虛實夾雜的證型中，脾腎氣虛證、肺腎氣虛證常易兼夾水濕證。在《景岳全書·腫脹》明確提出水腫病機與肺、脾、腎三臟功能失常密切相關，若肺失宣降則不能通調水道，氣不得化而為水；脾氣虧虛，脾土不能制約腎水而反克，水濕內停；腎氣虧虛，蒸騰氣化功能減弱，則水無所主而肆意妄行，可見肺脾腎三臟失調可產生水濕，也最易與水濕之邪合而致病。又脾為后天之本，腎為先天之本，若脾陽不振，溫煦運化功能失調，分清泌濁功能減退，水谷精微不化反成穢濁；若腎陽衰微，氣化蒸騰功能減弱，津液不化反成水濕，水濕與穢濁交結而成濕濁，故脾腎陽虛證常與濕濁證合而為患。如若患者久病則脾胃虛弱，氣血漸衰，陰液不足則致脈道涸澀，血行澀滯，“無水舟停”而易產生血瘀；又氣為血之帥，氣虛無力推動血液運行，血瘀成之，因此肝腎陰虛證、氣陰兩虛證常易兼夾血瘀證。

3.4 影響中醫證型分布的因素分析 既往大多研究IMN中醫證型的臨床特點，關于臨床因素對證型影響的研究尚少。在一項IMN中醫證候調查中，中醫虛證Ⅰ、Ⅱ期分布無差異，Ⅱ期濕熱證比例較Ⅰ期多；女性肝腎陰虛證比例較男性高，實證分布在性別間無差異；應用糖皮質激素組與未使用糖皮質激素組中醫虛證總體構成有差異，但未詳細說明具體證型[17]。另一項IMN中醫證型分布規律的研究，發現肝腎陰虛證在5～10年分布較多，氣陰兩虛證在10～15年分布較多[18]。

本研究發現，病變初期以脾腎氣虛、脾腎陽虛證為主，隨著病情的進展，陽損及陰，加之久病患者肝氣郁結、氣郁化火，常耗傷陰液，故病程長的患者肝腎陰虛證比例高。隨著人們飲食結構改變和生活水平提高，肥胖已經越來越引起人們的重視，研究發現，本組病例中近一半(48.55%)IMN患者超重。誠如《丹溪治法心要》曰：“肥白人多痰濕。”《醫法律》亦云：“肥人素有痰熱。”超重者多因嗜食肥甘厚膩，損傷脾胃，水谷精微不化反成痰濕，痰濕阻滯血脈運行，濕瘀互結，進而影響肺脾腎的功能。低白蛋白血癥為腎病綜合征的典型表現，血漿膠體滲透壓下降加之毛細血管通透性增加，血清白蛋白從毛細血管壁濾出，隨著血清白蛋白的下降，患者長期營養不良，在中醫多表現為氣虛證；同時血清白蛋白降低多易形成血栓，在中醫表現為血瘀證。長期使用激素者，免疫功能低下，常易誘發感染、腹瀉等加重疾病甚至引起腎衰竭。中醫多認為激素屬陽性藥物，易助熱生火，耗傷陰津，導致陰傷，故在使用激素的初期證型上表現為肝腎陰虛；同時由于過熱過亢極易耗傷元氣，腎氣虧損，加之肺衛虧虛，腠理常開，致使邪氣入內，則可見惡寒、出汗等癥狀。因此使用糖皮質激素組肝腎陰虛證、肺腎氣虛證比例較未使用糖皮質激素組明顯偏高。

本項研究通過對IMN的中醫證候分布特點的分析，并對影響中醫證候分布的因素進行了初步探索，但是本研究僅限于北京與河北的2個醫院，樣本收集具有一定的局限性，病例來源可能有一定的偏倚，同時由于研究時間有限，樣本量偏少，其研究結果尚不能代表IMN的整體水平。其次，在本研究中中醫辨證是參考慢性腎炎的辨證分型及結合患者臨床特征和專家經驗而得，存在一定的主觀偏倚，缺乏統一的中醫辨證規范，從而影響IMN的中醫證候分析的準確性和客觀性。希望今后嘗試開展大樣本多中心研究，進一步深入研究IMN中醫證候分布規律，以及影響IMN證候變化規律的臨床、病理、病程、治療等多種因素，從完善IMN中醫辨證論治體系。