利奈唑胺相關低鈉血癥危險因素分析及其列線圖模型建立 Δ

秦 艷，葉巖榮 ，沈 赟，陳 喆，盛慧潔，李曉宇，呂遷洲（復旦大學附屬中山醫院藥劑科，上海 200032）

利奈唑胺是一種噁唑烷酮類抗菌藥物，臨床應用廣泛，常用于治療多藥耐藥的革蘭氏陽性菌感染[1]。該藥與其他抗菌藥物不易發生交叉耐藥或不易誘導細菌耐藥性的產生[2]，靜脈或口服生物利用度均較高。利奈唑胺在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染方面，療效與萬古霉素相似，且無糖肽類藥物的腎毒性[3]。該藥的主要不良反應為血液系統毒性，且利奈唑胺相關低鈉血癥的發生會引起患者體內電解質失衡，嚴重者可導致治療中斷，加重感染風險，甚至危及患者生命[4―6]。但目前關于利奈唑胺相關低鈉血癥的危險因素研究較少，且無法預測不良反應的發生風險。列線圖是一種圖形描述，可呈現回歸模型并簡化風險評估，反映每例患者發生不良事件的概率，以識別藥物相關不良反應的發生風險[7]。為此，本研究分析了影響利奈唑胺相關低鈉血癥的獨立危險因素，并建立列線圖模型，以期為臨床制定利奈唑胺合理給藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

本研究的納入標準：（1）微生物檢測結果為革蘭氏陽性菌感染或需經驗性治療的患者；（2）接受利奈唑胺注射液或片劑治療；（3）用藥時間≥3 d。

本研究的排除標準：（1）治療前血清鈉水平≤134 mmol/L者；（2）治療前缺少基線血清鈉數據者；（3）血清鈉水平監測點少于3個者；（4）其他數據缺失者。

1.2 資料來源

回顧性收集2019年4月－2021年5月復旦大學附屬中山醫院（以下簡稱“我院”）電子病例系統中住院使用利奈唑胺治療的142例患者資料，主要包括人口統計學特征、實驗室檢查指標、合并疾病和聯合用藥等情況。本研究方案經我院倫理委員會批準，倫理號：B2021-304R。

1.3 用藥方案

所有患者的初始治療方案均為服用利奈唑胺600 mg，q12 h，用藥天數為（16.2±9.3）d。

1.4 不良反應的判斷標準

治療后患者血清鈉水平≤134 mmol/L被定義為低鈉血癥[8]，作為低鈉血癥組，其余患者為非低鈉血癥組。根據《藥品不良反應報告和監測工作手冊》對不良反應進行關聯性評價，包括“肯定”“很可能”“可能”“可能無關”“待評價”“無法評價”6級判斷標準，前3級被視為發生了不良反應[9]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 25.0統計學軟件進行分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數秩和檢驗。計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用Pearson相關分析進行連續變量間的相關性研究；采用單因素分析進行低鈉血癥組與非低鈉血癥組患者的人口統計學特征、實驗室檢查指標、聯合用藥等情況研究；采用多因素Logistic回歸分析進行影響利奈唑胺相關低鈉血癥的獨立危險因素研究。采用R4.2.1軟件包繪制列線圖，采用Bootstrap內部驗證法重復抽樣1 000次進行內部驗證，采用rms程序包計算一致性指數；采用pROC程序包繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線以評估列線圖模型的區分度，采用rms程序包繪制校準曲線以評估其校準度；采用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗評價預測準確度。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 患者基本特征分析

142例患者中，男性100例（70.4%）、女性42例（29.6%）；平均年齡（54.7±15.8）歲；平均體質量（62.8±12.4） kg。有30例患者發生低鈉血癥（低鈉血癥組），112例患者未發生低鈉血癥（非低鈉血癥組），不良反應發生率為21.1%。根據不良反應的關聯性評價結果，9例患者關聯性為“很可能”，21例為“可能”。

2.2 感染部位及用藥原因

142例患者使用利奈唑胺治療的主要原因為肺部感染（63例）、腹腔感染（40例）、血流感染（14例）及其他部位感染（48例）。實驗室細菌培養結果顯示，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染13例，表皮葡萄球菌感染3例，糞腸球菌感染9例，耐氨芐西林屎腸球菌感染19例。109例患者經其他抗菌藥物治療無效，或高度懷疑為革蘭氏陽性菌感染需經驗治療。

2.3 利奈唑胺相關低鈉血癥單因素分析結果

單因素分析結果顯示，利奈唑胺谷濃度、基線血清鈉、白細胞計數、總膽紅素、白蛋白、丙氨酸轉氨酶（ala‐nine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、聯合使用螺內酯在低鈉血癥組與非低鈉血癥組患者間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。結果見表1。

表1 利奈唑胺相關低鈉血癥單因素分析結果

2.4 利奈唑胺相關低鈉血癥多因素Logistic回歸分析結果

Pearson相關分析結果顯示，ALT和AST存在顯著的線性相關（P＜0.001），因此選擇其中一個指標納入多因素Logistic回歸分析中即可。最終，本研究以是否發生低鈉血癥為因變量，以利奈唑胺谷濃度、基線血清鈉、白細胞計數、白蛋白、總膽紅素、ALT及聯合使用螺內酯為自變量，使用前向納入法把以上自變量納入多因素Logistic 回歸分析。結果顯示，利奈唑胺谷濃度、基線血清鈉和總膽紅素是發生低鈉血癥的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 利奈唑胺相關低鈉血癥多因素Logistic回歸分析結果

2.5 利奈唑胺致低鈉血癥的列線圖模型建立

在多因素Logistic回歸分析結果的基礎上，構建利奈唑胺致低鈉血癥的列線圖模型（圖1）。ROC曲線結果顯示，ROC 曲線下面積（95%CI）為 0.874（0.794，0.955），靈敏度和特異度分別為88.4%和76.7%，提示列線圖模型具有較好的區分能力（圖2），利奈唑胺谷濃度的臨界值為7.1 mg/L。采用Bootstrap內部驗證法結果顯示，一致性指數為0.859，繪制校準曲線，校準曲線的平均絕對誤差為0.017，提示列線圖模型具有較好的校準度（圖3）。同時Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果顯示，風險預測值與實測值比較，差異無統計學意義（χ2＝4.941，P＝0.064），提示該模型預測與實際發生風險具有良好的一致性，說明模型具有較好的預測準確度。

圖1 利奈唑胺相關低鈉血癥風險的列線圖模型

圖2 列線圖模型的ROC曲線

圖3 列線圖模型的校準曲線

2.6 患者的轉歸情況

30例發生低鈉血癥的患者中，17例患者在停止或減量使用利奈唑胺后血清鈉水平恢復至正常范圍，7例患者僅通過補充氯化鈉糾正低鈉血癥恢復至正常范圍，4例患者在停藥或減量使用利奈唑胺并補充氯化鈉后血清鈉水平恢復至正常范圍，另有2例患者的血清鈉水平未恢復即自動出院。

3 討論

3.1 低鈉血癥的發生率及發生機制

國內外研究表明，利奈唑胺相關低鈉血癥的發生率為17.5%～23.6%[10―11]，與本研究結果21.2%相似，但均高于利奈唑胺藥品說明書中提及的臨床Ⅲ期試驗的發生率（7%），原因可能是本研究納入患者的感染程度多為重癥感染。

有研究認為，利奈唑胺相關低鈉血癥的發生主要是由于用藥后發生抗利尿激素分泌不當綜合征而引起的[12―13]，原因可能是內源性抗利尿激素在某些藥物作用下釋放增多或作用增強[14]。另有研究報道，患者在接受利奈唑胺治療后第8天發生低鈉血癥，但由于尿量充足且體質量減輕，排除抗利尿激素分泌不當綜合征，并根據鈉攝入量和腎臟排出量，診斷為腎性鹽耗綜合征，停藥補鈉后恢復至正常范圍[15]。因此，利奈唑胺致低鈉血癥的不良反應發生機制尚不明確，有待進一步研究。

3.2 低鈉血癥的危險因素分析

單因素分析結果顯示，利奈唑胺谷濃度、基線血清鈉、白細胞計數、總膽紅素、白蛋白、ALT、AST、聯合使用螺內酯是利奈唑胺相關低鈉血癥的影響因素。進一步進行多因素Logistics回歸分析，結果顯示，利奈唑胺谷濃度、基線血清鈉、總膽紅素是利奈唑胺相關低鈉血癥的獨立危險因素。

本研究對利奈唑胺進行治療藥物監測，發現患者的利奈唑胺谷濃度在0.05～46.89 mg/L之間，表明患者體內利奈唑胺的個體差異較大。Nishi等[11]研究發現，利奈唑胺的體內暴露量和低鈉血癥的發生密切相關，0～12 h藥時曲線下面積與血清鈉離子水平呈一定的線性相關，低鈉血癥組與非低鈉血癥組患者的0～12 h藥時曲線下面積存在顯著性差異，表明利奈唑胺的體內暴露量是利奈唑胺相關低鈉血癥的重要影響因素。本研究通過多因素Logistics回歸分析發現，利奈唑胺谷濃度是導致低鈉血癥發生的獨立危險因素，且通過ROC曲線分析利奈唑胺谷濃度的臨界值為7.1 mg/L，即當利奈唑胺谷濃度高于臨界值時，患者發生低鈉血癥的風險顯著增加，提示臨床應加強血清鈉水平監測，必要時調整給藥方案。

本研究結果顯示，基線血清鈉是影響利奈唑胺相關低鈉血癥的獨立危險因素。低鈉血癥是以血清鈉水平的絕對值來評估的，而非鈉離子變化的比例，對于基線血清鈉水平低的患者在使用利奈唑胺期間易發生低鈉血癥。有研究顯示，低鈉血癥患者的基線鈉水平顯著低于未發生低鈉血癥患者[11]，與本研究結果一致。因此，在利奈唑胺開始使用前，應監測患者的血清鈉水平，對于不良反應發生風險較高的患者，治療期間應給予密切關注。

本研究結果還顯示，總膽紅素是影響利奈唑胺相關低鈉血癥的獨立危險因素。總膽紅素是肝功能的重要指標之一，約35%的利奈唑胺經腎臟代謝，其余以非腎途徑代謝[16―17]。肝功能狀態會影響利奈唑胺的體內消除，且利奈唑胺的群體藥動學研究也證實，肝功能狀態會顯著影響利奈唑胺的清除率，肝功能不全患者的利奈唑胺血藥濃度顯著高于健康人群[18―20]。Tanaka等[10]研究顯示，白蛋白是利奈唑胺相關低鈉血癥的獨立危險因素之一，而白蛋白是肝功能的重要指標之一[21]，表明白蛋白水平可在一定程度上反映患者的肝功能狀態。因此，在臨床實踐中，對于肝功能不全患者，尤其是總膽紅素升高的患者，在用藥期間應定期監測白蛋白水平。

3.3 列線圖模型對利奈唑胺相關低鈉血癥風險的預測效果

本研究以利奈唑胺相關低鈉血癥的獨立危險因素（利奈唑胺谷濃度、基線血清鈉及總膽紅素）為變量，建立了預測利奈唑胺相關低鈉血癥風險的列線圖模型。使用Bootstrap內部驗證法對該列線圖模型進行驗證，結果顯示，該模型預測利奈唑胺相關低鈉血癥的預測值和實測值基本一致；通過ROC曲線得到該列線圖模型的曲線下面積為0.874，表明該列線圖模型具有較好的區分能力，有助于臨床篩查出利奈唑胺相關低鈉血癥不良反應發生的高風險人群。

綜上所述，利奈唑胺谷濃度、基線血清鈉和總膽紅素是利奈唑胺相關低鈉血癥的獨立危險因素；在此基礎上建立的列線圖模型對于利奈唑胺相關低鈉血癥的發生具有較好的預測價值。由于本研究為單中心研究，樣本量較小，故后續尚需擴大樣本量以驗證模型的預測準確率。