加權TOPSIS法評價人血白蛋白治療肝硬化的合理性 Δ

劉露，鄭丹微，徐樂加 （中山大學附屬第三醫院藥劑科，廣州 510630）

人血白蛋白（human albumin，HA）是白蛋白的藥物制劑，具有增加循環血容量和維持血漿滲透壓的作用，是臨床使用最廣泛的血液制品之一[1]。肝硬化患者從無癥狀的代償期過渡到以門靜脈高壓和肝功能嚴重損傷為特征的失代償期的過程中，常因并發腹水、自發性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）、肝腎綜合征和癌變等導致多臟器功能衰竭而死亡。HA可用于防治肝硬化腹水、行大容量（≥5 L）腹腔穿刺術（large volume paracentesis，LVP）誘發的循環功能障礙，但是HA用于治療肝硬化相關疾病使用合理性及安全性尚未形成一致的結論，部分推薦意見尚缺乏明確的劑量使用循證醫學證據[2―3]。HA屬于血液制品，價格昂貴，資源緊缺，在我國臨床中誤用、濫用、療程過長等不合理使用情況較普遍[4]。

藥物利用評價（drug use evaluation，DUE）是指根據事先制定的標準來評價醫院的用藥模式，以達到確保臨床合理用藥的目的[5]。逼近理想排序法（technique for or‐der preference by similarity to ideal solution，TOPSIS）是基于歸一化后原始合理用藥評價數據庫，找出有限方案中的最優方案和最劣方案，通過檢測評價對象與最優方案（完全合理）、最劣方案（完全不合理）的距離，得出該評價對象的治療方案與最優方案的接近程度值（Ci）。加權TOPSIS法中引入指標權重，用屬性層次模型（attri‐bute hierarchical model，AHM）賦權法求得指標權重[6―8]。加權TOPSIS法能夠對參評指標進行優劣排序，合理準確地進行綜合評價，同時能充分利用數據處理的特點，原理簡明，評價過程清晰，評價結果客觀[8]。基于此，本研究建立了HA用于肝硬化治療的DUE標準，利用加權TOPSIS法對我院感染科肝硬化患者使用HA患者的病歷進行統計評價，以期為HA在肝硬化患者中合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過醫院信息系統調取我院感染科2020年1－12月病歷資料完整、診斷為肝硬化患者的病歷。收集并統計病歷使用HA的情況，主要包括：（1）患者基本信息、基線檢查、適應證、有無腹水/胸腔積液/四肢水腫、是否進行腹腔穿刺放液術；（2）HA使用情況，包括用法用量、用藥療程、使用HA前后血清白蛋白（albumin，ALB）值、聯合用藥、禁忌證等。本研究的排除標準：（1）腎衰竭、心臟衰竭和呼吸衰竭；（2）惡性腫瘤（除肝癌、肝臟腫瘤）；（3）肝腎綜合征；（4）出血（消化道、胃食管、血管內凝血等）及血液透析；（5）入院做肝穿刺活檢術或化療，住院時間＜1 d。

1.2 方法

1.2.1 確定加權TOPSIS法待評價藥物的評價指標——建立HA的DUE標準 以HA說明書為基礎，綜合參考《處方管理辦法》（衛生部令第53號）、《醫院處方點評管理規范（試行）》（衛醫管發〔2010〕28號）、《北京市醫療機構處方專項點評指南（試行）》[1]、國內相關指南[2―3，9]、國外相關指南[10―14]，制定DUE初稿，并咨詢專家團隊意見進行修訂，最終形成HA用于肝硬化治療的DUE標準和評分權重。專家團隊包括4位感染科臨床專家和3位臨床藥師。DUE標準細則見表1。

表1 HA用于肝硬化治療的DUE標準細則

1.2.2 對加權TOPSIS法各評價指標進行同趨化變換——建立HA合理用藥評價數據庫 通過收集整理的病歷資料，對病歷按照評價細則進行評價，將評價結果進行統計，用Excel軟件建立數據庫。本研究中共有8個評價指標，分別用X1，X2，……，X8指代。對評價結果進行相應的賦值，合理用藥賦予10分，不合理用藥賦予0分，其他視情況賦予3、5、7分。

1.2.3 確定加權TOPSIS法中各指標權重——確定DUE標準中評價指標相對權重 綜合文獻[6―8]采用AHM賦權法確立各項指標的權重系數。本研究共有8個評價指標，通過咨詢專家組（建立HA的DUE標準專家團隊）將各項指標相對重要性量化為數值（1～9標度法），綜合專家經驗確立各項指標的相對重要性。μij（i≠j）表示第i個指標相對于第j個指標的重要性值；μji表示第j個指標相對于第i個指標的重要性值。根據數學屬性的標準，規定μii＝0，μij+μji＝1。通過Excel軟件，將賦值結果根據公式（1）進行一致性檢驗，若結果滿足要求，則按照公式（2）分別計算每個指標的權重Wc（i）。

1.2.4 加權TOPSIS法評價納入病歷 應用加權TOPSIS法找出2個極限，即最優方案Zj+和最劣方案Zj-，針對病歷中的每項指標進行評價，采用Excel軟件以公式（3）和（4）進行計算得到各評價病歷與最優、最劣方案的差值和。再根據公式（5）求得該評價病歷與最優方案和最劣方案的Ci。病歷Ci取值范圍為0～1，Ci＝1為最優病歷，Ci越大，表明該病歷合理性評價結果越優；反之則越劣。參照已有的基于加權TOPSIS法評價病歷用藥合理性的研究報道[8]，Ci≥0.8評價為合理病歷，0.6≤Ci＜0.8評價為基本合理病歷，Ci＜0.6評價為不合理病歷。

2 結果

2.1 DUE標準中評價指標的相對權重

DUE標準的8個評價指標按公式（1）進行一致性檢驗，采用公式（2）求得各項指標相對權重，結果在病歷合理性綜合評價中，X2（適應證）權重最高，X7（藥物的配伍禁忌）權重最低，詳見表2。

表2 8個評價指標的相對權重

2.2 納入病歷根據合理用藥評價細則的評分結果

通過醫院信息系統調取我院感染科2020年1－12月病歷資料完整、診斷為肝硬化患者的病歷共1 068份。將納入病歷根據表1評價細則進行評分，結果見表3。其中評分最低的3個指標為基線檢查、適應證、禁忌證。主要的不合理問題為未進行基線檢查、非適應證用藥、禁忌證用藥等。

表3 納入評價的病歷8個指標合理性情況及評分匯總

2.3 加權TOPSIS法評價HA用藥合理性結果

參照表2中各項指標權重，采用加權TOPSIS法，對HA用藥合理性進行評價，Ci值統計結果見表4。由表4結果可知，1 068例病歷中，Ci最高為1（最優方案）共112份（10.49%）；最低為0.45，有80份（7.49%）。評價為合理病歷（Ci≥0.8）有133份（12.45%），基本合理病歷（0.6≤Ci＜0.8）有576份（53.93%），不合理病歷（Ci＜0.6）有359份（33.61%）。

表4 HA用藥合理性評價Ci分布情況

3 討論

3.1 基線檢查ALB值對肝硬化患者使用HA的意義

目前，關于HA在肝硬化及相關并發癥的用藥指征中，國內外指南未有明確統一意見。對大量及難治性肝硬化腹水患者，國內指南推薦HA劑量為10～40 g/d，長期治療按需使用，每1～2周給藥25～100 g[9]；國外指南建議前2周每周給藥2次，每次40 g，然后改為每周1次[11]。對肝硬化患者行LVP（≥5 L），國內外指南建議每抽放1 L腹水使用HA 6～8 g[9―10，12，14]，中華醫學會肝病學會建議每抽放1 L腹水使用HA 4 g[3]；國外指南對抽放腹水＜5 L仍推薦使用HA[10]。對于肝硬化SBP，國外指南建議診斷時給予 HA 1.5 g/kg，第 3 天給予 1 g/kg[10，12，14]。我國肝硬化住院患者多數病情較重，對于一次性抽放腹水不超過5 L或伴SBP患者，補充HA劑量缺乏臨床循證醫學依據，專家意見仍不統一[3]。在本次分析中，有649例（60.77%）未進行用藥前血清ALB值檢查或者用藥前血清ALB≥30 g/L，用藥前血清ALB值作為使用指征仍存在爭議。對于晚期肝硬化患者，國外指南表明低白蛋白血癥并非HA的唯一應用指征[10―14]。目前在肝硬化及其合并癥患者中，HA應用劑量、療程及安全性仍在不斷摸索總結[2―3，9]，HA的臨床使用仍需進一步規范。在我國，HA價格昂貴，資源緊缺[15]，若不規范化使用，不僅會加重患者的醫療負擔，也會造成醫療資源的浪費。

3.2 禁忌證使用HA情況

張婷等[16]研究結果顯示，高血壓、嚴重貧血、腎功能不全等存在禁忌證使用HA的患者比例達13.33%，本研究中HA存在禁忌證用藥有460例（43.07%）。查閱HA說明書可知，對于高血壓、嚴重貧血、腎功能不全等患者，有的標注為“禁忌”，有的在“注意事項”標注“在這些患者中使用可能會帶來特定危險，臨床使用需特別注意”。本研究制定的DUE標準對禁忌證進行嚴格細化，可能是本研究中禁忌證用藥比例高的原因之一。本研究中禁忌證用藥病例中有108例（23.48%）血清ALB值較給藥前提高或水腫得到改善；其中高血壓患者使用HA有81例，有32例（6.96%）使用HA后臨床癥狀得到改善。禁忌證用藥不宜單獨片面評價，例如對重度肝硬化腹水合并高血壓患者，肝硬化腹水為HA的適應證，在使用HA時應充分權衡利弊，具體病例具體分析，在慎選降壓藥物控制好血壓的基礎上，可選擇穿刺抽放腹水聯合HA治療[16]。進行醫囑點評的目的是提高醫院合理用藥水平，最大限度地保護患者的用藥安全，并不是單純地限制醫師用藥。藥品說明書是藥品使用的法定依據，說明書的表述會滯后于臨床實踐，當說明書不能提供全部資料時，應根據權威工具書、相關指南及循證證據結合醫院實際情況，權衡利弊，積極促進超說明書備案登記。同時，需要與患者、醫師做好充分溝通，選擇對患者最優的方案，為促進說明書的進一步完善和修訂提供依據。

3.3 HA對于肝硬化患者的治療效果

本次研究中，停藥時未進行血清ALB值監測，或者停藥時血清ALB值低于給藥前數值或腹水/胸腔積液/下肢水腫未消退的患者有434例（40.64%）。其中，用藥前血清ALB≥30 g/L的病例中，有13例（1.22%）用藥后血清ALB值下降。輸注HA會抑制機體肝臟內源性ALB的合成，加速其分解，對于肝腎功能不全患者，可能出現鋁在體內蓄積、加重循環負荷、增高血鈉等不良反應[4]。HA注射液的安全性評估仍待解決[3]。另外，由于HA來源比較特殊，價格偏貴，為了減輕患者負擔，保證有限的社會衛生保健資源發揮最大的效用，建議臨床使用時加強監護，如監測血清ALB值和臨床癥狀。

3.4 加權TOPSIS法對HA合理用藥的評價

目前，國內對肝硬化患者臨床合理使用HA相關的指南范圍較大，用藥指征、給藥劑量與療程等內容較籠統，因此本研究根據現行的指南和處方點評管理辦法，制定DUE初稿，并咨詢專家團隊意見進行修訂，形成最終的DUE標準和評分權重。DUE標準包括醫師處方、藥物使用、藥物療效評價等內容，能夠全面客觀評價HA臨床使用過程中存在的不合理情況，避免了傳統評價方法只片面著重于評價處方合理性、忽略藥物使用過程中的不合理性問題。綜合評價如果不考慮指標權重的大小，等同于認為所有的參評指標的重要性相同，如本研究中X2（適應證）與X4（聯合用藥）重要性相同，這在合理用藥評價中是不符合實際情況的。本研究采用AHM賦權法，根據專家意見和經驗，分別比較n項指標的相對重要性并確立每個指標的權重。加權TOPSIS法評價病歷時，可以通過Ci對不合理程度進行量化，將嚴重不合理情況和輕微不合理情況等加以區分，可以評價單份病歷的合理情況，還可以評價全部病歷的合理率，使點評結果更加直觀。加權TOPSIS法既考慮了參評指標的重要性，又體現TOPSIS法能充分利用數據資料的特點，計算簡便、應用較為靈活，為臨床合理用藥提供了參考依據[16―18]。目前，關于各項評價指標權重的確定主要依靠專家經驗，缺乏統一標準，有待進一步明確完善相關評價指標、管理制度和指南。

綜上所述，DUE作為一種臨床藥學工作模式，是一種可以有效促進藥物合理利用的工作手段，其最終目的是改進藥物治療過程，提高醫療質量。目前，以DUE標準通過加權TOPSIS法評價臨床合理用藥情況，實際上就是DUE的實施過程，通過實踐對DUE中具體內容的科學性、可行性、實用性進行驗證，再對DUE進行優化和完善，最終達到改善患者治療質量的目的。DUE標準具有專屬性，許多可行性、可操作性問題若結合開展單位的臨床實際，通過加權TOPSIS法進行實踐完善，將會提高臨床藥學工作深度，提升醫院合理用藥水平。