枸櫞酸氯米芬聯合二甲雙胍治療肥胖型多囊卵巢綜合征對患者性激素及糖脂代謝的改善效果

林 霞 孫啟銀 徐菊玲

1.浙江省湖州市第一人民醫院(313000)；2.湖州師范學院

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性常見內分泌系統疾病，患病率為5%～10%[1]。研究表明[2]，30%～60%的PCOS患者表現向心性肥胖，即為肥胖型PCOS。隨著肥胖型PCOS病情進展，患者往往伴發瘦素抵抗、胰島素抵抗、子宮內膜病變、高血壓等并發癥，不僅增加了診治難度，也嚴重影響患者身心健康與生活質量[3]。當前臨床上對肥胖型PCOS的治療，仍以藥物調節月經周期、調理糖脂代謝、調控性激素水平為主。枸櫞酸氯米芬為含有一定雌激素的促排卵藥物，常用于治療PCOS。然而近年一些研究認為單一枸櫞酸氯米芬治療PCOS療效并不理想[4]。二甲雙胍是是治療II型糖尿病一線藥物，對改善血糖代謝療效確切[5]。鑒于此，本研究擬分析枸櫞酸氯米芬聯合二甲雙胍治療肥胖型PCOS對患者性激素及糖脂代謝的影響，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲得院倫理委員會審批同意。選取2018年1月-2020年1月本院收治的肥胖型PCOS患者164例。入選標準：①符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南(2018版)》關于PCOS的診斷標準[6]；②符合《中國超重/肥胖醫學營養治療專家共識(2016)》[7]關于肥胖的定義，即BMI≥25 kg/m2；③近半年內未接受其他治療或服用影響患者性激素、糖脂代謝的藥物；④知情同意本研究并簽署知情同意書。排除標準：①近期接受PCOS治療，或服用可能影響本研究結果相關藥物；②合并嚴重肝腎功能不全、心腦血管疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等；③對本研究所用藥物過敏或不耐受；④依從性差，無法配合完成本研究，或中途退出。隨機分為觀察組與對照組各82例。

1.2 治療方法

對照組在第一個月經周期后第5d睡前口服枸櫞酸氯米芬(MEDOCHEMIE LTD，50mg×10s)1片/d，連續服用3周停藥；待撤退性出血第5d開始第二周期口服枸櫞酸氯米芬治療，與第一周期用藥方法完全一致，按此法連續治療3個周期后停藥。觀察組在對照組治療基礎上，聯合給予口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，0.5g×20s)治療，在服用枸櫞酸氯米芬的當天早餐后服藥，1片/d，連續治療3個周期后停藥。

1.3 觀察指標

分別在治療前和治療后的月經經期結束2～3d，采集兩組患者外周靜脈血抗凝，離心分離血清，化學發光免疫法檢測血清性激素水平，包括卵泡雌激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雄烯二酮(A2)、睪酮(T)、雌二醇(E2)水平。分別在治療前和治療后1d采集空腹靜脈血5ml，利用日立7100全自動生化分析儀檢測糖代謝指標，包括空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)水平，利用穩態模型計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)；采用全自動生化分析儀檢測脂代謝指標，包括低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 一般情況

對照組年齡(35.5±7.6)歲(22～44歲)，病程(3.8±0.9)年(1.2～6.1年)，體質指數(BMI)(27.8±3.7)kg/m2；觀察組年齡(36.1±7.8)歲(23～46歲)，病程(3.8±0.9)年(1.3～6.5年)，BMI(28.0±3.7)kg/m2。兩組比較無差異(P>0.05)。

2.2 治療前后性激素水平

性激素FSH、LH、T、A2、E2水平，兩組治療前均無差異(P>0.05)，治療后兩組均降低且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后性激素水平比較

2.3 治療前后糖代謝指標

FBG、FINS、HOMA-IR，兩組治療前均無差異(P>0.05)；治療后兩組均降低且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組 治療前后糖代謝指標比較

2.4 治療前后脂代謝指標

兩組治療前TG、TC、LDL-C、HDL-C均無差異(P>0.05)；治療后兩組TG、TC、LDL-C水平均低于治療前，HDL-C水平高于治療前，且觀察組各指標變化幅度高于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后脂代謝指標比較

3 討論

PCOS是一組內分泌代謝異常的綜合征，其發病機理尚未明確[8]。肥胖是PCOS常見臨床表現之一。研究表明，多數肥胖型PCOS患者有胰島素抵抗傾向，且會增加機體脂代謝紊亂風險，形成彼此制衡的代謝紊亂綜合征，從而加重PCOS病情。隨著PCOS病情進展，患者往往體質量持續增加，不斷造成肥胖-代謝紊亂的惡性循環。Sahu等[9]報道PCOS患者腹部脂肪堆積可能與PCOS的發生進展密切相關；蔣琪等[10]認為中心型肥胖PCOS患者往往伴發嚴重糖脂代謝異常，不利于患者病情控制與治療。由此可見，肥胖型PCOS患者面臨更嚴峻的并發癥及病情形勢，探索適合肥胖型PCOS的治療方案尤為重要。

以往研究表明[11]，對肥胖型PCOS治療應兼顧改善性激素水平和糖脂代謝調節。枸櫞酸氯米芬具有競爭性阻斷雌激素和較弱雌激素作用，是治療PCOS的常用藥物之一。然而大量臨床研究表明[12]，枸櫞酸氯米芬對肥胖型PCOS患者糖代謝和胰島素抵抗的改善效果有限，單一用藥無法獲得理想療效。二甲雙胍可有效糾正糖脂代謝紊亂，近年研究發現有減肥、減重之效[13]。本研究采用枸櫞酸氯米芬聯合二甲雙胍治療肥胖型PCOS取得確切療效。

本研究結果顯示，治療后兩組性激素水平均顯著降低且觀察組低于對照組，與文獻[14]報道結果一致，提示單一枸櫞酸氯米芬或聯合鹽酸二甲雙胍片對改善肥胖型PCOS患者性激素水平均有積極成效，特別是二者聯合用藥枸櫞酸氯米芬聯合二甲雙胍在改善患者性激素方面優于單一枸櫞酸氯米芬用藥。有研究認為[15]，枸櫞酸氯米芬對雌激素正常或有一定雌激素水平的PCOS患者具有較好促排卵之效，對改善患者性激素水平療效確切。而肥胖型PCOS患者不僅僅存在性激素水平異常，還因肥胖因素而影響排卵功能。因而枸櫞酸氯米芬聯合鹽酸二甲雙胍片能夠充分改善雌激素水平和抑制肥胖導致的臨床病癥，對控制病情發揮有重要作用。此外，從兩組患者的糖脂代謝指標來看，治療后兩組FBG、FINS、HOMA-IR和TG、TC、LDL-C均低于治療前，HDL-C水平高于治療前，且觀察組變化幅度高于對照組，與文獻[16-17]報道結果相符。反映出枸櫞酸氯米芬聯合二甲雙胍能夠有效改善肥胖型PCOS患者糖脂代謝異常，提高了臨床療效。分析認為：枸櫞酸氯米芬可抑制雌激素分泌，降低肥胖型PCOS患者性激素水平。聯合二甲雙胍用藥，可發揮二甲雙胍降糖、減重之效，改善患者糖代謝異常。枸櫞酸氯米芬聯合二甲雙胍不斷糾正肥胖型PCOS患者機體代謝紊亂，脂代謝異常也相應得以改觀。

綜上所述，枸櫞酸氯米芬聯合二甲雙胍可有效降低肥胖型PCOS患者性激素水平，改善機體糖脂代謝狀態，效果確切。