卵巢癌術后患者發生靜脈血栓栓塞癥風險的列線圖預測模型構建與評估

馬宏龍 曹 蕾

上海市長寧區婦幼保健院(200051)

卵巢癌為婦科惡性腫瘤，手術仍是目前主要治療方式，但術后并發癥可影響患者近遠期生存質量，其中術后靜脈血栓栓塞癥(VTE)是患者死亡的主要原因[1]。VTE根據發病部位不同，分為下肢深靜脈血栓和肺栓塞，其發生與手術、長期臥床等多種因素有關[2-3]。相關研究發現[4]，婦科圍手術期采取個體化預防措施，可有效減少VTE的發生，尤其是對于高危患者更有利。因此，篩查影響卵巢癌術后患者VTE發生的高危因素，制定個體化防治方案有一定研究意義。目前，多數研究分析影響卵巢癌術后患者VTE發生的危險因素，少分析各危險因素的影響權重，缺少能個體化預測VTE發生的工具。列線圖可根據各個危險因素對結局事件影響程度進行賦值，得出個體結局事件的預測概率，應用價值高[5]。鑒于此，本研究通過分析卵巢癌術后患者VTE發生的危險因素并構建預測模型，為個體化預防及治療VTE提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年1月-2020年12月在本院住院并進行手術治療的卵巢癌患者作為研究對象。納入標準：①接受影像學檢查，且病理學檢查確診為卵巢癌；②病例資料完整；③初診；④符合手術指征且術前未接受其他治療；⑤簽署知情同意書。排除標準：①合并有婦科良性疾病或其他部位腫瘤；②既往有血栓史；③肝腎功能異常；④凝血功能異常；⑤有精神疾病。本研究符合本院醫學倫理委員會要求。

1.2 VTE診斷標準[6]

卵巢癌患者術后肢體出現腫脹、疼痛現象，并經影像學檢查確診為下肢深靜脈血栓；術后出現胸痛、呼吸困難等癥狀，并經胸部CT檢查確診為肺栓塞。根據卵巢癌患者術后是否發生VTE，分為VTE組和非VTE組。

1.3 一般資料收集

收集卵巢癌患者年齡、體質指數、腫瘤直徑、腫瘤分化(高分化或中、低分化)、腫瘤分期(Ⅰ～Ⅱ期或Ⅲ～Ⅳ期)、病理類型(漿液性、黏液性或子宮內膜樣)、手術方式(開腹手術或腹腔鏡手術)、術后輔助化療、術后靶向治療、癌抗原125、人附睪上皮分泌蛋白4、Ki-67、術中出血量、術前血清D-二聚體水平、手術及住院時間。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 卵巢癌術后患者VTE發生情況

納入380例，術后VTE發生率為13.7%(52/380)，其中單純下肢深靜脈血栓發生率為78.9%(41/52)，單純肺栓塞發生率為7.7%(4/52)，下肢深靜脈血栓合并肺栓塞發生率13.5%(7/52)。

2.2 卵巢癌術后患者發生VTE的單因素分析

術后患者發生VTE(VTE組)及非VTE(非VTE組)患者腫瘤直徑、腫瘤分化、腫瘤分期、病理類型、手術方式、術后輔助化療、術后靶向治療、癌抗原125、人附睪上皮分泌蛋白4、Ki-67及術中出血量等均無差異(P>0.05)；VTE組年齡、體質指數、血清D-二聚體水平，以及手術及住院時間均高于非VTE組(均P<0.05)。見表1。

表1 卵巢癌術后患者發生VTE的單因素分析

2.3 卵巢癌術后患者發生VTE的多因素分析

將卵巢癌術后患者是否發生VTE(發生=1，未發生=0)作為因變量，將表1中VTE組和非VTE組相比有統計學意義的因素年齡、體質指數、血清D-二聚體水平、手術時間、住院時間各連續變量作為自變量進行多因素分析。結果發現，年齡、體質指數、手術時間、住院時間均是影響卵巢癌術后患者發生VTE的獨立危險因素(均P<0.05)。見表2。

表2 卵巢癌術后患者發生VTE的多因素分析

2.4 預測卵巢癌術后患者發生VTE的列線圖模型構建

將年齡、體質指數、手術及住院時間引入R軟件構建預測卵巢癌術后患者發生VTE的列線圖。結果顯示年齡每增加5歲，列線圖評分增加7.23分；體質指數每增加2 kg/m2，列線圖評分增加6.79分；手術時間每延長20 min，列線圖評分增加11.11分；住院時間每延長2 d，列線圖評分增加10.12分。見圖1。

圖1 預測卵巢癌術后患者發生VTE的列線圖

2.5 預測卵巢癌術后患者發生VTE的列線圖模型的驗證

列線圖模型預測卵巢癌術后患者發生VTE的曲線下面積為0.782(95%CI 0.717～0.848)，見圖2。預測VTE的校準曲線斜率接近1(圖3)，且Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗=7.775，P=0.456。

圖2 預測VTE的ROC曲線

圖3 預測VTE的校準曲線

3 討論

張秀云等[7]研究報道，卵巢癌術后患者VTE發生率為33%，本研究(13.6%)低于上述報道，可能與樣本量有關。本研究以單純下肢深靜脈血栓發生率最高。分析顯示，患者年齡、體質指數、手術及住院時間均是影響術后患者發生VTE的獨立危險因素，而血清D-二聚體水平未發現有關。與張秀云等[7]研究結果不一致，考慮可能與血清D-二聚體水平檢測時間不同有關。由于多因素分析僅能從整體觀察術后VTE發生情況，不利于個體化預測，尋找能個體化預測VTE發生的工具有重要臨床指導意義。

列線圖可將多因素logistic回歸分析的結果以圖形的形式進行可視化呈現，結果可讀性高，有利于預測某類事件的發病或比例風險，已廣泛應用于臨床[8-9]。近年來越來越多的列線圖應用于婦科疾病，如在早期宮頸癌淋巴結轉移[10]、子宮內膜癌淋巴結轉移[11]及婦科腹腔鏡術后下肢深靜脈血栓[12]中預測效果均較好。本研究基于年齡、體質指數、手術及住院時間構建的預測卵巢癌術后患者發生VTE的列線圖，預測VTE發生的曲線下面積為0.782，校準曲線斜率接近1，且Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗=7.775，P=0.456，提示預測模型對卵巢癌術后患者VTE發生風險的區分度和準確度較好。

本研究預測模型結果顯示，患者年齡每增加5歲，列線圖評分增加7.23分，提示卵巢癌術后患者VTE發生風險相應增加。可能原因：隨著患者年齡增加機體各器官功能逐漸衰退，靜脈血流緩慢；且年齡越大合并糖尿病、高脂血癥概率越高，糖脂代謝異常可影響血小板功能，常導致高凝狀態，從而增加VTE發生風險[13]。體質指數每增加2 kg/m2，列線圖評分增加6.79分，提示卵巢癌術后患者VTE發生風險相應增加。可能原因：行腹腔鏡手術時，體質指數高的患者氣腹壓力相對較高，可增加血液回流阻力。有研究發現脂肪組織可通過多種機制參與靜脈血栓形成[14-15]。唐琴等[16]研究發現，手術時間是影響婦科手術后患者VTE形成的危險因素。本研究列線圖顯示，手術時間每延長20 min，列線圖評分增加11.11分，提示卵巢癌術后患者VTE發生風險隨之增加，考慮可能與手術時間越長術中失血增加，可能引起靜脈血瘀滯，易形成VTE。本研究發現，住院時間每延長2 d，列線圖評分增加10.12分，相應卵巢癌術后患者VTE形成風險增加。可能原因：術后患者長時間臥床可使肌肉處于抑制狀態，常導致血液瘀滯，且可能引起凝血-纖溶功能紊亂，增加VTE形成風險。因此，臨床應注意對卵巢癌高齡患者的預防并進行血栓知識宣教，盡可能的加強鍛煉使體重控制在合理范圍內，術前積極治療糖尿病等合并癥，以縮短手術和住院時間，最大限度的預防或減少卵巢癌術后患者VTE的形成。

綜上所述，本研究基于年齡、體質指數、手術及住院時間構建的預測卵巢癌術后患者發生VTE的列線圖，區分度和準確度均較好，有利于臨床制定個體化的防治措施參考，以降低VTE的危害。由于VTE的形成機制較復雜，本研究僅列出16個因素進行分析，結果可能不完全準確，下一步應增加樣本并納入更多的因素以驗證結果。