胰島素抵抗與絕經后2型糖尿病患者股骨頸強度指數的相關性分析*

趙丹，趙翠平，葉新華

（南京醫科大學附屬常州第二人民醫院1.內分泌科，2.老年科，江蘇 常州 213004）

近年來，我國糖尿病患病率增長迅速。有Meta 分析納入了130 多萬糖尿病患者，其研究顯示，未校正骨密度（bone mineral density,BMD）時，黃種人糖尿病女性患者的髖部骨折風險較無糖尿病對照組大1.72倍，校正BMD 之后的風險比是1.7倍[1]。絕經后2 型糖尿病（type2 diabetes mellitus,T2DM）患者的髖部骨折發生率呈增長趨勢，必將帶來沉重的社會和經濟負擔。

骨強度綜合指數是利用結構工程學原理來推導綜合指數中的股骨頸強度。骨強度綜合指數主要研究股骨頸的抗壓能力（沿著主軸線）、抗彎曲能力及吸收沖擊能量的能力[2]。ISHII等[3]研究發現，在校正年齡、種族、體質量指數（body mass index,BMI）、吸煙、鈣攝入量等混雜因素后，糖尿病女性BMD 較健康女性高，但糖尿病女性股骨頸強度復合指數低，這與其較高的骨折發生率一致。而T2DM 的發病機制較為復雜，其中胰島素抵抗（insulinre sistance,IR）是T2DM 發生、發展的重要基礎。本研究探討絕經后T2DM 患者IR 與股骨頸強度指數的相關性，為評估絕經后T2DM、IR 患者的骨骼健康提供了一個新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017 年9 月—2020 年12 月在南京醫科大學附屬常州第二人民醫院內分泌科住院的絕經后T2DM 患者217例，年齡（63.68±7.11）歲，糖尿病病程（11.60±8.29）年，絕經年齡（50.35±3.63）歲。所有患者符合美國糖尿病協會《2017 年糖尿病診療標準》[4]，明確診斷為T2DM；且溝通交流、生理功能滿足研究條件，對本研究知情同意。排除標準：①1 型糖尿病；②嚴重心、肝、腎疾病者；③曾服用過影響骨代謝的藥物或接受過抗骨質疏松治療；④垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、性腺及自身免疫性疾病患者；⑤腫瘤、結核、轉移瘤及有放化療病史者；⑥髖關節置換術后患者；⑦子宮卵巢切除術；⑧無自主能力患者；⑨有BMD 檢查禁忌證者。本研究經醫醫學倫理委員會批準[No：（2019）KY027-01]。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集及生化指標檢測所有研究對象由專人測量身高、體重，計算BMI，記錄糖尿病病程。采集住院后1 d 空腹靜脈血，用羅氏COBAS8000（瑞士羅氏集團）測定空腹C肽，TOSOH 的G8-90SL（日本TSK 株式會社）測定糖化血紅蛋白。

1.2.2 BMD測定采用Hologic Discovery Wi（美國Hologic 公司）雙能X 射線骨密度儀測定所有研究對象的左側股骨頸BMD。由經過專業培訓的工作人員操作儀器，每日開機后常規進行儀器質量控制，重復測定變異系數CV 為0.308%。

1.2.3 髖部骨幾何結構檢測利用雙能X 射線吸收儀自帶軟件（APEX System Software Version 3.2）提供的髖部骨幾何結構分析軟件HAS 測量患者左側股骨頸。檢測指標包括：股骨頸寬度（femur neck width,FNW）、髖關節軸線長度（hip axis length,HAL）。

1.2.4 計算穩態胰島素評價指數（homeostasismodeall assessment of insulin resistance,HOMA-IR）HOMA-IR 的計算采用公式HOMA-IR=空腹胰島素（FINS）（mIU/L）×空腹血糖（FPG）（mmol/L）/22.5[5]。在網站http：//www.ocdem.ox.ac.uk/上免費下載其計算軟件，將實驗數據輸入上述軟件即可得出HOMA-IR結果。

1.2.5 計算左股骨頸強度指數包括壓縮強度指數（compression strength index,CSI）、彎曲強度指數（bending strength index,BSI）、碰撞強度指數（impact strength index,ISI）。CSI 為測量個體對作用于股骨頸主軸上，相當于體重壓力的抵抗能力，CSI=（BMD×FNW）/體重。BSI 反映股骨頸對彎曲的抵抗力，BSI=（BMD×FNW2）/（HAL×體重）。ISI 反映股骨頸對碰撞的抵抗力，ISI=（BMD×FNW×HAL）/（身高×體重）[2]。

1.2.6 實驗分組依據一項中國南方人群血糖的研究，推薦HOMA-IR 臨界值為1.4 和2.0 可作為臨床研究中評估IR 的參考[6]。本研究按HOMA-IR 數值分為3 組：HOMA-IR ＜1.4 為低IR組，HOMA-IR 1.4～2.0 為中IR組，HOMA-IR ＞2.0 為高IR 組。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（）表示，比較用方差分析，進一步兩兩比較用LSD-t檢驗；相關性分析用Pearson法，校正用偏相關系數。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組臨床資料比較

本研究共納入絕經后T2DM 患者217例，低IR組89例，中IR 組58例，高IR 組70例。3 組患者BMI、糖尿病病程、CSI、BSI 比較，經方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較結果：與低IR 組比較，中、高IR 組BMI 升高（P＜0.05），糖尿病病程縮短（P＜0.05），CSI、BSI 降低（P＜0.05）。3 組患者年齡、絕經年齡、糖化血紅蛋白、BMD、ISI 比較，經方差分析，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組患者臨床資料比較（）

2.2 HOMA-IR與CSI、BSI、ISI的相關性

Pearson 相關性分析結果顯示，HOMA-IR 與BMI呈正相關（r=0.233，P=0.001），與糖尿病病程、CSI、BSI、ISI、糖化血紅蛋白均呈負相關（r=-0.315、-0.197、-0.216、-0.161 和-0.143，P=0.000、0.004、0.001、0.018 和0.035），而與年齡、絕經年齡、BMD 無相關性（r=-0.096、0.001 和0.018，P=0.157、0.986 和0.788）。

校正了糖化血紅蛋白和糖尿病病程后，HOMAIR 與CSI、BSI、ISI 呈負相關（P＜0.05）；校正了糖化血紅蛋白、糖尿病病程、BMI后，HOMA-IR 與CSI、BSI的相關性減弱，但仍呈負相關（P＜0.05），HOMA-IR與ISI 無相關性（P＞0.05）。見表2。

表2 HOMA-IR與CSI、BSI、ISI的偏相關性分析參數

2.3 空腹C肽與CSI、BSI、ISI的相關性

Pearson 相關性分析結果顯示，空腹C 肽與CSI、BSI、ISI 呈負相關（P＜0.05）。在校正了糖化血紅蛋白和糖尿病病程后，空腹C 肽與CSI、BSI、ISI 的負相關仍存在（P＜0.05）。在校正了糖化血紅蛋白、糖尿病病程、BMI后，空腹C 肽僅與BSI 的呈負相關（P＜0.05），與CSI、ISI 無相關性（P＞0.05）。見表3。

表3 空腹C肽與CSI、BSI、ISI的相關性分析參數

3 討論

我國≥18 歲人群糖尿病患病率由2013 年的10.9%[7]，增長至2017 年的12.8%[8]。既往研究表明，盡管T2DM 患者的BMD 正常或升高，但是與非糖尿病患者比較，其骨折風險明顯增加[9]。越來越多的研究開始關注骨微結構及骨力學參數變化。GINER等[10]研究顯示，T2DM 對股骨的骨小梁微結構和骨力學性能存在負面影響。而FERRARI等[11]提出，T2DM 骨質疏松癥的診斷應基于骨強度參數，如小梁微結構或皮質骨孔隙度的變化。

一項美國中年人群研究中，校正年齡、性別、種族/民族、絕經過渡期（女性）和研究地點后，較高的HOMA-IR 與3 個股骨頸強度指數均有較低的相關性，但與股骨頸BMD 無關。HOMA-IR 每增加1倍，強度指數下降0.34～0.40 SD[12]。在第4 次韓國國民健康與營養調查中，在校正混雜因素前后，兩性的HOMA-IR 與CSI、BSI、ISI 呈負相關，其中CSI 關聯最強[13]。對新加坡圍絕經期非糖尿病女性進行的研究中，3 個股骨頸強度指數與IR 呈負相關，而與去脂體重無關，但在調整脂肪質量和年齡后，這種關聯僅對ISI 有效[14]。以上隊列由不同種族和不同糖尿病狀況的人群組成，而本實驗針對絕經后T2DM 患者的研究結果顯示，CSI、BSI、ISI 隨HOMA-IR 升高呈遞減趨勢，且CSI、BSI 在低IR 組和高IR 組中存在差異。Pearson 相關性分析結果表明，HOMA-IR 與CSI、BSI、ISI 呈負相關，其中BSI 關聯最大；在校正了糖化血紅蛋白和糖尿病病程后，這種關聯仍存在；在校正了糖化血紅蛋白、糖尿病病程、BMI后，HOMA-IR 與CSI、BSI 的相關性減弱，ISI 與HOMAIR 無相關性。本研究結果表明，較高的C 肽水平與較低的強度指數相關；在校正了糖化血紅蛋白、糖尿病病程、BMI后，空腹C 肽僅與BSI 呈負相關，這說明IR，特別是高胰島素血癥，可能會對骨強度產生負面影響，尤其是股骨頸對彎曲的抵抗力。

骨是胰島素的靶器官。成骨細胞特異性胰島素受體缺陷小鼠的骨形成和骨吸收減少，同時骨量整體減少，表明骨形成受到的抑制程度大于骨吸收[15]。大鼠成骨細胞胰島素信號轉導的功能獲得和喪失模型表明，成骨細胞的IR 會降低骨轉換率和骨鈣素（Osteocalcin,Ocn）活性[16]。BILOTTA等[17]發現，葡萄糖和IR 對成骨細胞MG-63 細胞分化產生負面影響，同時抑制Ocn基因表達。Ocn（-/-）小鼠的膠原纖維方向平行于骨縱向，磷灰石晶體大小正常，但磷灰石晶體C 軸不規則，骨強度降低[18]。這些研究表明，骨細胞尤其是成骨細胞的IR，導致Ocn 減少、活性降低，可能是骨強度降低的直接原因，與本研究中股骨頸強度指數降低結果一致。

Pearson 相關性分析結果表明，BMI 與HOMA-IR呈正相關，與既往研究結果一致[19]。但在一項非糖尿病、絕經后女性的研究中，IR 與更小骨骼尺寸、更大體積BMD 有關。這些相關性獨立于體重及其他潛在的協變量，表明高胰島素血癥直接影響骨結構，而不依賴于肥胖[20]。本研究校正了BMI后，HOMA-IR、空腹C 肽與BSI 的負相關仍存在，提示高胰島素血癥對股骨頸抗彎曲能力存在的負面影響是獨立于肥胖的。

本研究存在以下不足：①本課題為單中心回顧性研究，既往臨床資料有限，納入分析指標較少，有待更大樣本、多中心、更全面的資料進一步研究。②其他研究表明股骨頸強度指數可以預測骨質疏松性骨折的風險，根據髖部的宏觀結構和BMD 計算的骨強度可能不能反映骨的實際強度。因此，需要進一步的研究來驗證這些測量方法預測骨強度的準確性。

綜上所述，絕經后T2DM 患者IR 與股骨頸強度指數低有關，尤其是股骨頸對彎曲的抵抗力。改善IR、有規律的運動、控制體重有助于改善股骨頸強度，減少骨折風險。