結直腸癌肝轉移瘤影像特征與病理關系及預后評價

劉媛媛，楊 銳，宋奇科，石 喻

（中國醫科大學附屬盛京醫院放射科，遼寧 沈陽 110004）

結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是僅次于肺癌、胃癌和肝癌的第四大常見癌癥死亡原因，肝臟是大約30%患者的最初轉移部位[1-4]。組織病理生長方式（Histopathological growth patterns，HGP）表 現 為肝臟腫瘤細胞和鄰近正常肝實質之間的獨特界面，一般包含3 種類型，即促結締組織增生型、推擠型和替換型[5-6]。目前國內外尚未明確報道結直腸肝轉移瘤（CRCLM）影像特征與HGP 之間聯系。本文研究目的為分析CRCLM 影像特征與HGP 關系并評估二者對疾病預后的價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集我院2008 年1 月—2013 年12 月首次肝轉移切除術后經病理證實（冰凍活檢）為CRCLM 的67 例患者，其中51 例包含1 例轉移灶，15 例包含2 例轉移灶，1 例包含3 例轉移灶，共計84 個病灶。男43 例，年齡32～81 歲，平均（61.5±10.5）歲；女24 例，年齡31～77 歲，平均（61.6±10.2）歲。67 例CRCLM 患者術前均未行新輔助化療，術后常規推薦輔助化療。總生存時間（OS）為從肝臟術后到因任何原因死亡或末次隨訪的時間。

對67 例共計84 個病灶的臨床基本信息、影像特征及HGP 進行回顧性分析。納入標準：①術前接受64 排以上肝臟三期增強CT 掃描檢查；②術后腫瘤病理邊緣信息完整；③術后病理證實為CRCLM；④臨床資料完整。排除標準：①術前未接受肝臟增強CT 掃描檢查；②術后病理未包含腫瘤組織；③術后病理證實為CRCLM 以外其他腫瘤；④臨床資料不完整。

1.2 儀器與方法

應用Siemens Sensation 64 排多螺旋CT 對CRCLM 患者進行標準肝臟平掃及三期增強掃描，掃描包括3 個時期：對比劑注射前平掃期以及對比劑注射后25～30 s 動脈期、50～60 s 門靜脈期、120～180 s延遲期。所有CT 圖像采集都具有高分辨率（層厚1.0～3.0 mm）。采用非離子型碘對比劑350 mg/mL，注射速度2.5 mL/s，劑量80～100 mL，從肘靜脈由高壓注射器注入。

1.3 影像特征分析

由2 名至少具有5 年以上腹部影像閱片經驗的影像科醫生盲法分析CRCLM 影像特征，兩名影像科醫生通過協商一致的方式解決評分差異，為每個病變產生一個單一的評分。

1.4 病理結果分析

由2 名至少具有10 年以上病理診斷經驗的病理科醫生，通過光學顯微鏡同時盲法分析經HE 染色的CRCLM 病理組織切片，對腫瘤和鄰近肝組織之間的整個界面進行HGP 類型的評估，兩名病理科醫生通過協商一致的方式解決評分差異，為每個病變產生一個單一的評分。

CRCLM 病灶HGP 一般分3 種類型：①促結締組織增生型（dHGP）表現為腫瘤細胞與正常肝實質之間存在促纖維結締組織間質。②推擠型（pHGP）表現為腫瘤細胞壓迫但未浸潤鄰近肝實質。③替代型（rHGP）表現為腫瘤細胞浸潤鄰近肝實質[5]。CRCLM患者一般被分為兩組：①dHGP 組為某患者所有病理組織切片均為純（100%）dHGP；②非dHGP 組為某患者所有病理組織切片包含rHGP 或pHGP 任意一種[8-9]。

1.5 統計學分析

采用IBM SPSS Statistics 25.0 統計軟件包進行數據分析。正態分布計量資料用表示；非正態分布計量資料用中位數（上下四分位數）表示；計數資料用頻數表示。①CRCLM 影像特征與病灶HGP關系采用Logistics 回歸模型進行單因素與多因素分析：通過單因素分析將其中差異具有統計學意義（P＜0.05）的自變量納入Logistics 回歸模型中進行多因素分析；②CRCLM 影像特征及病灶HGP 與患者OS 關系采用Cox 風險比例模型進行單因素與多因素分析，通過單因素分析將其中差異具有統計學意義（P＜0.05）的自變量納入Cox 風險比例模型中進行多因素分析。總生存率采用Kaplan-Meier 法分析，P＜0.05 具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床及影像病例特征

本文主要研究結直腸癌首次肝轉移瘤患者。將67 例CRCLM 患者按照HGP 類型分為兩組，dHGP組（32/67，47.8%）及非dHGP 組(35/67，52.2%）。男43 例，女24 例，年齡31～81 歲，平均（61.5±10.4）歲。肝轉移瘤直徑（最長徑）0.7～5.6 cm；只有1 處肝轉移瘤患者51 例，2 處肝轉移瘤患者15 例，3 處肝轉移瘤患者1 例；環形強化患者37 例；肝轉移瘤邊緣無強化者31 例，動脈期邊緣明顯強化者8 例，靜脈期邊緣明顯強化者28 例；脂肪肝6 例；腹水4 例。其中環形強化及強化時期具有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 患者臨床、影像特征與病灶HGP 關系

采用Logistics 回歸模型對CRCLM 臨床、影像特征與病灶HGP 關系進行單因素與多因素分析，結果顯示腫瘤環形強化及強化時期是CRCLM 病灶HGP 的獨立影響因素，OR 值分別為（16.38（95%CI：1.022，262.5），P=0.048），（4.345（95%CI：1.087，17.36），P=0.038）；而年齡、性別、腫瘤直徑及數量無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 CRCLM 患者影像特征與HGP 的關系單因素與多因素分析結果

CRCLM 病灶HGP 與對應增強CT 強化方式見圖1。圖1a，1d，1g 為dHGP，腫瘤動脈期及靜脈期均為環形強化；圖1b，1e，1h 為pHGP，腫瘤動脈期邊緣弱強化，靜脈期無明顯強化；圖1c，1f，1i 為rHGP，腫瘤動脈期及靜脈期邊緣均無強化。

圖1 HE 染色法。T 表示腫瘤組織；N 表示正常肝組織；F 表示纖維結締組織。圖1a～1c 分別為dHGP，pHGP，rHGP。圖1d，1g：肝轉移瘤于動脈期及靜脈期均呈環形強化。圖1e，1h：肝轉移瘤于動脈期邊緣呈弱強化，靜脈期無明顯強化；圖1f，1i：肝轉移瘤于動脈期及靜脈期邊緣均無強化。Figure 1.HE staining.T for tumor tissue;N for normal liver tissue;F for fibrous connective tissue.Figure 1a～1c: Desmoplastic HGP;pushing HGP;replacement HGP.Figure 1d,1g: Hepatic metastases show rim enhancement on both arterial phase (AP) and portal venous phase (PVP).Figure 1e,1h: Hepatic metastases show weak rim enhancement on AP,but no obvious enhancement on PVP.Figure 1f,1i: Hepatic metastases show no enhancement at the edge of AP and PVP.

2.3 病灶影像特征、HGP 與總生存時間關系

CRCLM 影像特征、病灶HGP 與患者OS 關系采用Cox 風險比例模型進行單因素與多因素分析，單因素生存分析結果顯示環形強化、強化時期和HGP 是CRCLM 患者總生存時間的影響因素（P 均＜0.05）；將其中具有統計學意義的變量納入Cox 風險比例模型進行多因素分析，結果顯示環形強化和HGP 是CRCLM 患者OS 的獨立影響因素，HR 值分別為（1.976（95%CI：0.461，1.178），P=0.013），（0.310（95%CI：0.132，0.725），P=0.007）（表2）。

表2 影響CRCLM 患者總生存時間的單因素與多因素分析結果

67 例CRCLM 患者至隨訪結束時共43 例死亡，總生存時間為59（8～168）月；1 年、3 年及5 年生存率分別為96.4%、73.8%和38.1%。繪制CRCLM 環形強化、HGP 與OS Kaplan-Meier 生存曲線，兩變量組間總生存率均具有統計學意義（P＜0.05）：有環形強化者生存時間明顯長于無環形強化者（圖2a）；dHGP組生存時間明顯長于非dHGP 組（圖2b）。

圖2 CRCLM 患者生存曲線。圖2a：以環形強化分組；圖2b：以dHGP 分組。Figure 2.Survival curve of CRCLM patients.Fgirue 2a: Group with ring enhancement.Figure 2b: Group with dHGP.

3 討論

根據本研究結果可以得知：①CRCLM 病灶在肝臟三期增強CT 掃描成像中環形強化、強化時期是HGP 的獨立影響因素；②CRCLM 病灶環形強化及HGP 是67 例患者者OS 的獨立影響因素，病灶強化方式是環形強化、HGP 類型為dHGP 組患者5 年生存率分別為49.2%，49.6%，OS 明顯長于無環形強化及非dHGP 組患者。

三期增強CT 是診斷肝臟疾病的最常見影像診斷方法[10]，病灶強化方式與腫瘤周邊血供及惡性程度有關。Semelka 等[11]研究顯示在肝轉移瘤中，至少有瘤內和瘤周兩種類型血流動力學改變。肝轉移瘤動脈期一過性強化主要原因是腫瘤壓迫其周圍的肝實質、門靜脈及肝靜脈，從而相應區域動脈-門靜脈交通或動脈-門靜脈分流增加所致；而動、靜脈期持續性強化與腫瘤周邊血管多少有關。Kambadakone等[12]研究表明dHGP 和pHGP 腫瘤邊緣的血管是由萌發的新生血管形成的，周圍常伴有淋巴細胞浸潤；而rHGP 腫瘤則依賴周圍正常肝竇血管供血。上述研究為CRCLM 強化方式是HGP 的獨立影響因素提供了理論支持。

在CRCLM 影像特征與HGP 關系研究中，國內尚未檢索到相關研究，國外僅Semelka 等[11]研究表明在早期增強MR 圖像上，病灶周圍肝實質強化的厚度與相應病理邊緣厚度的增加和邊緣細胞改變的增加呈顯著正相關。但該研究入組患者僅為7 例，研究結果具有一定的局限性。

在HGP 預測CRCLM 患者預后研究中，van Dam 等[5]的研究表明dHGP 組OS 明顯高于rHGP 或pHGP。Latacz 等[6]結果顯示對于CRCLM 患者dHGP是良好的預后標志，而rHGP 則是負面的預后因素。張銀麗等[13]提出的dHGP 患者的3 年無進展生存期明顯優于rHGP 患者，差異具有統計學意義，HGP 是CRCLM 預后的獨立影響因素。上述研究結果均與本研究結論基本相近。

Terayama 等[14]的研究表明49%患者以dHGP 為主，47%患者以rHGP 為主，3%患者以pHGP 為主，其中dHGP 占比略低于本研究，主要原因可能是與入組樣本量有關，該研究樣本量僅29 例，而本研究樣本量為84 例，樣本量遠大于該研究。然而Liang等[15]提出HGP 對于預后的影響可能來自其他原因：首先，dHGP 中厚厚的促結締組織增生環可能是腫瘤擴張的機械屏障，從而導致相對較好的預后。其次，rHGP 中預先存在的血管系統的共同選擇比dHGP 中的血管生成過程更有效，更適合腫瘤的生長，因為這種血供顯示出比dHGP 中更少的缺氧和血管滲漏。

本項研究主要的局限性：①本項研究為回顧性研究，樣本量較少，需要進一步擴大樣本量；②本研究通過具有5 年臨床經驗的影像科醫生及10 年病理科醫生對樣本進行觀察，具有一定的主觀性；③由于國內外對本項研究較少，因此缺乏相關研究的文獻支持。

綜上所述，CRCLM 肝臟三期增強CT 環形強化及強化時期是HGP 的獨立影響因素；CRCLM 環形強化、HGP 是患者OS 的獨立影響因素。未來通過擴大樣本量、邀請更多影像科及病理科醫生共同參與，可獲得更具指導意義的影像數據，這對于臨床合理選擇治療策略以及患者預后具有一定的指導意義。