內鏡十二指腸乳頭腫瘤切除術研究進展

葉可柯 顧劍鋒 張星鑫

十二指腸乳頭腫瘤是臨床少見的疾病，好發年齡在40～60歲，占消化道腫瘤的5%，其中良性的腺瘤占70%[1]。Freeman 等[2]報道在尸體解剖的發現率為0.04%～0.64%[2]。隨著內鏡技術的普及，十二指腸乳頭腫瘤的檢出率已見提高。1983年，Suzuki 等[3]首次報道內鏡十二指腸乳頭腫瘤切除術（endoscopic papillectomy，EP）治療十二指腸乳頭良性腫瘤獲得成功。因手術成功率高，并發癥發生率、復發率及病死率低，受到了內鏡醫師的高度關注和患者的青睞。EP 手術的可行性、有效性和安全性，已逐漸被人們所接受，并已成為治療早期十二指腸乳頭腫瘤的首選方法。該技術在國內開展較晚，鮮見有大宗病例的研究報道。現就對EP 手術的研究進展概況做一綜述。

1 乳頭部的解剖生理

十二指腸乳頭是肝臟、膽囊和胰腺的膽汁和胰液排出的通道，其所在位置重要。乳頭結構特殊、功能復雜，其神經、體液調節系統的機制尚不清楚，對外科細胞分子生物學的研究還不深入。因此，手術醫生必須先把乳頭部的解剖關系掌握，才能在術時順利完成手術，減少術后并發癥的發生。

Vater壺腹（vater ampulla）又稱肝胰壺腹（hepatopancreatic ampulla），是一個范圍較為廣泛的復雜結構功能區域，解剖學上屬于肝外膽道的一部分，常被看作一個獨立的解剖單元（ICD 編號C2.1），包含膽總管末端和主胰管匯合形成的膽胰管接合部，Oddi 括約肌，并斜穿十二指腸壁經乳頭開口于腸道，全長約1.5 cm，且常有變異。因Oddi 括約肌向前突出而使十二指腸黏膜隆起而形成了十二指腸乳頭（papilla duodeni）。

胰腺有兩個導管，分別引流胰腺腹葉和背葉的胰液，前者為Wirsung管，后者為Santorini 管。以Wirsung 管為主者，占90%，大多數主胰管進入壺腹。少數病例先進入膽總管或十二指腸后，再與壺腹相通。Wirsung 管的乳頭開口為大乳頭或主乳頭，Santorini 管的乳頭開口為小乳頭或副乳頭。胰管開口呈V 型者占38%，Y 型者占62%。在乳頭周圍的十二指腸黏膜從乳頭上方有一細長的縱向皺褶，直達乳頭上然后分叉轉而向下，逐漸消失。另外還有一常見的橫形褶，恰將乳頭口掩蓋。因此，在切開十二指腸壁后再找十二指腸乳頭就十分困難。膽總管壁內段和壁外段內膜并非相同，后者光滑，前者有細窄的縱形皺襞頗似絨毛，但在乳頭下端處又變得光滑。在膽總管壁內段，特別是在乳頭部有許多葡萄狀分泌黏液的腺體，并能伸入至括約肌纖維之間，一旦乳頭腺體增生過盛，即可發生腺肌瘤病（adenomyomatosis）或稱Baggenstoss 病[4]。

劉云建等[5]對50 例正常人標本的十二指腸乳頭部進行了研究，發現膽總管、胰管、壺腹末端長度分別為（32.1±8.7）mm、（9.9±4.1）mm、（12.6±2.8）mm。膽總管和胰管的夾角平均為35.6°。十二指腸大乳頭均在十二指腸降段上的縱皺襞處開口。在十二指腸降段上1/3 段開口的占8.54%，中1/3 段的占72.33%，下1/3 段的占19.22%。壺腹部和十二指腸乳頭部的營養血管豐富，均來源于胰十二指腸上動脈及下動脈。平均為2 支。其中肝胰壺腹部和十二指腸乳頭區9～12 點鐘處的動脈較為集中，有50 支（45.9%）。3～6 點鐘處分別是21 支（19.1%）和23 支（20.9%）[5-6]。但Mirjalili 等[7]的研究是在十二指腸乳頭有45%的動脈血供應位于3 點和9 點鐘方向，而10 點和11 點鐘方向則是動脈分布相對較少的區域，這和國人的解剖有所差異，術時應予注意。

2 病理表現

十二指腸乳頭腫瘤分為良性和惡性兩種。良性腫瘤包括腺瘤、纖維瘤、脂肪瘤、血管瘤、錯構瘤等，以腺瘤為主。腺瘤又分為管狀腺瘤、絨毛管狀腺瘤和混合型，應注意的是乳頭部的腺瘤具有癌變傾向，特別是絨毛管狀腺瘤的惡變率最高，類似于結直腸腺瘤的病變過程，呈現出“腺瘤-腺癌”的發展過程。十二指腸乳頭惡性腫瘤絕大多數為腺癌。組織學分為腸型和膽管型，又分為腫塊型、潰瘍型、混合型及其他型4 種類型。腫瘤的腫塊形成有兩種亞型（腫瘤暴露型和非暴露型）。分子生物學研究表明，K-ras 基因突變與腸型有關，p53 基因過度表達可能在腫瘤潰瘍形成中起重要作用。而家族性腺瘤性息肉病（familia adenomatous polyposis，FAP）、Gardner-Turcot 綜合征、Von Reeklinghausen 綜合征、Lynch 綜合征則易發展為癌癥[8]。

低級別上皮內瘤變（low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN）和高級別上皮內瘤變（high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN）的性質均屬于非浸潤性癌。現已將過去在診斷中最易出現分歧的重度異型增生、原位癌以及可疑浸潤性癌，明確地歸屬于高級別上皮內瘤變。

3 診斷

3.1 臨床表現 十二指腸乳頭腫瘤在發病早期即可出現無痛性黃疸，隨著病情的進展，臨床癥狀便逐漸加重，相繼出現食欲不振、食后不適、腹痛、腹脹和黑便等癥狀。由于乳頭腫瘤臨床特異性較低，且惡性腫瘤早期血清CA19-9、CA125、CEA 陽性率不高，因此，結合臨床選擇其他輔助診斷手段就尤為重要。而進行內鏡檢查，獲取標本做病理檢查無疑是最佳的選擇。

3.2 輔助診斷檢查

3.2.1 影像學診斷 對于早期癌癥或腫瘤較大的腺瘤患者，利用內鏡可明確腫瘤的來源。非暴露型腫瘤的起源并不在十二指腸壺腹，而常是在膽道或胰管。十二指腸乳頭腫瘤，在乳頭部常有結節或腫塊，累及膽管和胰管的小病灶也常可致膽管及胰管擴張。CT、核磁共振（MR）、核磁共振成像（MRCP）、正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）等檢查對于腫瘤的大小、侵及范圍、有無腫瘤的轉移等可提供重要依據，MR 檢查評估周圍淋巴結轉移分期優于超聲內鏡，而CT 和PET-CT 則更易發現微小轉移灶。

3.2.2 內鏡檢查 有研究報道在內鏡下乳頭腺瘤表面的黏膜色澤大多變淺，或呈微紅色，而癌腫幾乎都呈紅色。但若發現黏膜上有小紅點或伴有小的侵蝕，則應疑有癌癥。內鏡超聲（endoscopic ultrasound，EUS）是壺腹腫瘤T1分期的首選檢查項目。能清晰顯示十二指腸乳頭區胰管、膽管和胰腺實質的關系。用靜脈注射造影劑的超聲內鏡對比增強技術（CE-EUS）可提供進入腫瘤血管數量信息，可評估內鏡手術發生出血的風險。線性EUS 在腫瘤的大小的術前評估、區域淋巴結轉移和血管的浸潤的檢測方面優于螺旋CT。導管內超聲（intraductal ultrasonography，IDUS）可清楚顯示Oddi 括約肌層及十二指腸壁固有肌層有無浸潤，對胰管和膽管內的病變則更能清晰地顯示。

3.2.3 其他檢查 低張性十二指腸造影（hypotonic duodenography，HDG）能提供關于病變和十二指腸整體圖象，能糾正常規造影時的充盈不佳或腸壁的收縮假像，特別是在憩室的開口很小，或隱藏于十二指腸皺襞中而無法識別時，HDG 優于內鏡。若HDG 檢查時發現十二指腸袢不規則或變得僵硬，這可能是腫瘤晚期侵犯十二指腸壁或已侵及胰腺。窄帶成像（narrow band imaging，NBI）可以清晰顯示乳頭表面的微血管結構，有助于對腫瘤邊緣的確定。內鏡智能分光比色（fuji intelligent chromoendoscopy，FICE）及高清放大內鏡（high definition magnification endoscopy，HDME）對術前評估都有一定的輔助作用[9-10]。

3.2.4 活體組織病理檢查 對十二指腸乳頭腫瘤的準確診斷常依賴于活檢標本的病理檢查，但即使病理檢查提示為良性腫瘤，也不能完全確診。活檢診斷準確率為45%～80%。而假陰性率高達16%～60%。有研究報道十二指腸乳頭的活檢標本，其敏感性為21%，行括約肌切開術后活檢的敏感性為37%[11]。因此，術前行一次活檢并不可靠。

4 手術適應證

EP 手術的適應證，國內外尚無統一的標準。Palma 等[12]指出，手術的原則是完整切除腫瘤，將EP 手術相關的并發癥等危險度降至最低。根據相關報道手術成功的經驗，其手術適應證歸納如下：（1）乳頭腫瘤病理檢查為T1期者；（2）腫瘤直徑5 cm；（3）無乳頭固定，病灶無潰瘍、出血、組織脆性增加等惡性病變征象；（4）術前經EUS、IDUS、CT、MR 或CT-PET 等檢查未發現有惡性腫瘤向膽管、胰管擴散，或有腫瘤轉移[13-15]。

5 內鏡手術

EP 手術主要是通過切割、圈套、電凝、射頻等多種手段進行病灶的切除和止血。

5.1 內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）是對扁平或隆起的病變，通過用在其基底部注射液體或負壓吸引的方法，使病變所在黏膜與其固有層剝離，成為假蒂狀息肉，再用圈套的方法，或用高頻電切技術切下病變組織和腫瘤[16]。因黏膜下有液體隔離，可避免誤傷腸管而并發穿孔的風險。

5.2 內鏡下黏膜整片切除術（endoscopic submucosal dissection，ESD）是在EMR 的基礎上發展起來的。與EMR 相比，切除的范圍稍大，有助于更好的整體切除，實現腫瘤手術的根治。主要是針對乳頭癌前病變或癌變早期進行手術，切除深度可包含黏膜全層，黏膜肌層及大部分的黏膜下層。ESD 常用于以下幾個方面：（1）被診斷為黏膜內至黏膜下淺表浸潤癌；（2）具有黏膜纖維化的病變，其直徑2 cm；（3）用圈套器整塊切除有困難；（4）大息肉或息肉有早期癌變。

5.3 EP 1983年，Suzuki 等[3]首次報道了施行EP手術治療十二指腸乳頭良性腫瘤2 例獲得成功。因手術創傷小，出血少，恢復快，易被患者接受。具體操作是插入十二指腸鏡至十二指腸降部，仔細檢查乳頭及其周圍情況，確定腫瘤后，插入圈套器，當完全把腫瘤基底部套住后，收緊并切除腫瘤。及時回收標本，送病理檢查。切除創面出血點用氬離子凝固術（argon plasma coagulation，APC）妥善處理。切割和凝血過程應穩妥，止血要徹底可靠[17]。

5.4 內鏡雙圈回縮切除術 Soma 等[18]報道，對十二指腸乳頭良性腫瘤施行內鏡雙圈回縮切除術12 例獲得成功。使用4.2 mm 工作通道的治療性十二指腸鏡進行內鏡雙圈回縮切除術（TJF-240 Olympus，Optical）；將0.5%靛藍胭脂紅溶液噴灑到腫瘤表面上，觀察腫瘤的精確度后，用高頻六角形圈套（SD-6L-1 最大環徑為22 mm，Olympus）通過器械的端口插入切割圈套；在插入之前，先把切割圈套鉤在拉動圈套上，這兩個圈套可以插入同一個內鏡通道而不會纏結。腫瘤被拉動圈套抓住并拉向十二指腸腔使其更容易完全套住腫瘤，松開拉動圈套后，將腫瘤的基底部環起來，并在安全的邊緣收緊切割圈套切割；整個切除采用單極電外科切割電流；切除后將鼻膽引流管放置在膽管中，在胰管中放置一根塑料支架管以免并發胰腺炎。術后發生輕度出血和胰腺炎各1例，均對癥治愈。所有患者均在術后3、6、12 個月進行內鏡復查和活檢，效果滿意。這種新型EP 手術技術有兩個優點：（1）在內鏡下能清楚觀察到腫瘤的邊緣，可安全、可靠地進行圈套、收緊、切割；（2）通過拉動腫瘤抓取圈套能獲得相對較深的垂直邊緣并進行切割。

5.5 內鏡尼龍繩套扎術 張迎春等[19]報道23 例年齡58～81歲，十二指腸乳頭腺瘤3 cm 的患者經內鏡尼龍繩套扎治療。術時先在膽管和胰管放置支架，然后用尼龍繩套圈把腫瘤和支架一并套住、收緊，直至乳頭黏膜變為紫紅色。術后并發胰腺炎2例，膽管炎1例，均對癥保守治愈。1 周后內鏡復查，套扎之腫瘤均全部脫落。隨訪1年，有2 例腺瘤復發。因切下的腫瘤已由腸道排出，故失去了腫瘤標本病理檢查的機會。

6 術后并發癥

EP 手術的并發癥有出血、胰腺炎、膽管炎、穿孔等。一般并發癥的癥狀較輕。Heinzow 等[20]報道，經Mata 分析，一項包含426 例EP 手術的并發癥總發生率約為25%。在早期并發癥中，胰腺炎發生率為5%～15%，出血發生率為2.0%～16%，總死亡率為0.4%[20]。Ito 等[21]報道EP 手術的并發癥中，胰腺炎的發生率為0～30%，出血率為0～30%，膽管炎發生率為0～11%，穿孔發生率為0～7%，晚期并發癥主要是乳頭狹窄，發生率為0～10%。

7 術后隨訪

由于EP 術后容易復發，復發率在0～33%。術后必須進行嚴格的隨訪。但隨訪的時間尚無統一的標準。復發性病變通常是良性的，大多數可通過內鏡處理[22-23]。

8 討論

對于十二指腸乳頭部腫瘤的手術一直存在著爭議。而EP 手術是近幾年才得以開展起來的手術，因學者研究的方向不同，觀點不一，尚未達成共識，存有下列分歧。

8.1 EP 手術與傳統PD 手術 十二指腸乳頭腫瘤大多數為良性腺瘤。若為惡性，則就要施行胰十二指腸切除術（pancreatoduodenectomy，PD）。PD 手術創傷大，要改變胃腸道的正常生理通道，并發癥發生率高，術后復發率為25%～33%，其死亡率達2%～10%，均比EP 手術的高[17]。而EP 手術創傷小，保持了消化道原有的正常生理通道，并發癥發生率低，恢復又快，治療費用低，很快引起內、外科醫師的高度關注，并受到患者的青睞，現有替代傳統PD 之勢。但Yoon 等[24]報道在66 例乳頭腫瘤中，9%的患者已有淋巴結轉移，并經歷了12 次復發的內鏡手術處理。Winter 等[25]在研究中發現，在25 例T1期腺瘤中有28%的患者有淋巴結轉移。John 等[26]對十二指腸乳頭部腫塊157 例進行了研究，其中良性腺瘤51例，惡性腺癌106 例。因在內鏡活檢陰性病例中，近一半的T1期腫瘤患者已經有淋巴結轉移。故建議凡活檢證明腺癌者都應進行傳統PD手術。Wiel 等[27]報道EP 手術87例，平均年齡65歲，其中56 例（64%）局限于壺腹腺瘤（adenoma confined to the ampulla，ACA），20 例（23%）是 側向擴散腺瘤（lateral spreading adenomas，LSA），11 例（13%）是導管內延伸腺瘤（introductal extension adenoma，IEA）。腫瘤直徑為16.3～41.4 cm。術后22 例發生并發癥，其中出血發生率為11.5%，穿孔8.1%。經14 年回顧性列隊研究，ACA 的治愈率為87.5%，LSA 的治愈率為85%，而IEA 只有1 例治愈。故推薦施行PD 手術。

8.2 黏膜下注射液體 在黏膜下注射液體可使黏膜與黏膜下組織分離，乳頭抬起，雖然便于局限于黏膜上的腫瘤切除，但會給圈套切除帶來操作上的困難。若注射液體后乳頭不能均勻抬起，則可認為腫瘤已侵及黏膜下層，提示為惡性腫瘤，不宜做EP手術，而應做傳統PD 手術。

8.3 整塊切除與分片切除

8.3.1 整塊切除 整塊切除腫瘤是腫瘤手術的基本要求。因為它手術徹底，標本完整，符合病理檢查診斷的要求，并可減少出血，縮短手術時間，并有利于麻醉的蘇醒[28]。

8.3.2 分片切除（piecemeal resection，PR）對于較大的腫瘤可分片切除，這樣層次清楚，避免誤傷。文獻[18]對十二指腸乳頭較大的腺瘤主張分片切除，雖然分塊切除會增加手術的時間，存在有腫瘤播散的風險，并影響對標本進行精確的組織病理學的評估。此外，還會增加根除所需的ERCP 檢查的次數，分塊切除需2.7次，而整塊切除只需1次，并強調這對于能避免出血和穿孔等嚴重并發癥而言是值得的。

8.4 支架的放置 術中選擇性地放置膽管或胰管支架可更好引流膽汁和胰液，可以減少因消化液的刺激創面而發生遲發性出血，可降低發生術后胰腺炎的風險，并可預防乳頭狹窄。但亦有學者認為，只有在膽汁引流不暢或在術時疑有穿孔時才需放置支架。內鏡增擴術采用標準十二指腸鏡進行，其方式與黏膜病變的圈套息肉切除術類似，但在內鏡增擴術后使用支架植入則可預防胰腺炎和膽管的狹窄[12]。在美國消化內鏡學會指南中推薦預防性放置胰管支架及術中應用吲哚美辛栓納肛以降低術后胰腺炎的風險[29-30]。

8.5 術前活檢 術前活檢盡管有30%惡性腫瘤的漏診率，但無疑是必不可少的。對獲取標本要注意多次、多點和深度。研究表明，在乳頭切開10 d 內進行深層活檢，每次至少取6 塊標本，有助于提高活檢病理學檢查的準確率[31-32]。

8.6 術后隨訪時間 由于十二指腸乳頭腺瘤切除術后容易復發，復發率在0～33%，特別是FAP者，因其是常染色體顯性遺傳性疾病（autosomal dominant inheritance，ADI），常并發十二指腸和壺腹部腫瘤。術后必須進行嚴格的隨訪，但隨訪的時間和標準尚未統一。一般認為術后3～6 個月內就應開始復查。之后每隔3～6 個月常規進行復查，持續2 年[33-34]。乳頭腺瘤的復發取決于腫瘤的性質，瘤體的大小，有無腫瘤殘留，以及醫生的專業知識和技術水平。復查若確診為癌，則應施行傳統PD 手術或腹腔鏡胰十二指腸切除術（laparoscopic pancreatic duodenectomy，LPD）。

隨著醫學科學的不斷發展，內鏡診療技術的不斷提高，EP 手術作為新興的微創治療技術，正逐漸走向成熟。但仍需深入研究，提高認識，達成共識，努力推動其向前發展。