托法替布治療銀屑病關節炎的研究現狀*

李蟬秀 李忻紅

銀屑病關節炎（psoriatic arthritis，PsA）是一種累及關節、肌腱、皮膚及韌帶等組織的慢性系統性疾病，受此影響的銀屑病患者高達30%[1]。近期相關研究表明PsA 的遷延不愈不僅會對關節造成不可逆的損傷，而且將極大損害患者的生活質量[2]。目前中國及美國最新版的PsA 臨床診療指南均推薦一種新型的Janus激酶（Janus kinases，JAK）抑制劑托法替布用于PsA 的治療[3-4]。此外，歐洲藥品管理局與美國食品藥品監督管理局也均批準將托法替布運用于PsA 治療[5]，推薦方式為每次5 mg，每日2次，口服。本文結合國內外最新研究進展對托法替布治療PsA 的作用機制、藥物代謝動力學（pharmacokinetics，PK）和藥物效應動力學（pharmacodynamics，PD）、臨床應用現狀及安全性評價等方面進行綜述。

1 JAK/信號轉導子和轉錄激活子（signal transducers and activators of transcription，STAT）信號通路

JAK/STAT 信號通路是多種細胞生長、活化、凋亡等過程中重要的胞內信號通路，它能夠介導跨膜受體與細胞核的通訊[6]，在細胞外信號從細胞膜向細胞核傳遞的過程中發揮著重要作用。該通路包含JAK 家族、STAT 家族、細胞因子及細胞因子受體等。JAK 是一類非受體型可溶性酪氨酸蛋白激酶，包括JAK1/2/3 和酪氨酸激酶2（TYK2）。STAT屬核轉移因子，是能與靶基因啟動子結合的胞質蛋白家族，其共有STAT1/2/3/4 等7 個家族成員[7]。細胞因子分為Ⅰ型和Ⅱ型，主要有白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-12、IL-23、干擾素-α（interferon α，IFN-α）、干擾素-γ（interferon γ，IFN-γ）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等參與JAK/STAT 信號通路，均發揮著調節免疫與抗炎等諸多作用。參與該通路的細胞因子受體主要是Ⅰ型和Ⅱ型，它們均屬招募型受體，與細胞因子結合后大多參與免疫細胞的激活，在免疫細胞通訊等方面發揮重要作用[8]。

在JAK/STAT 信號通路中，當細胞因子受體受到刺激時，細胞內信號級聯啟動。由于Ⅰ型和Ⅱ型細胞因子受體缺乏激酶活性，在與細胞因子初步結合后，Ⅰ型和Ⅱ型細胞因子受體激活它們相關的JAK 蛋白，激活的JAK 蛋白磷酸化受體上的酪氨酸殘基，為STAT 蛋白創造停靠位點[9]。STAT 蛋白在與受體結合后，也被活化的JAK 蛋白磷酸化，磷酸化的STAT 蛋白從受體的胞內結構域解離，形成二聚體，并遷移入細胞核中，從而調節基因表達和DNA 轉錄[7]。與PsA 發病機制相關的細胞因子如IL-6、IL-12、IL-22、IL-23 及TNF-α等，均由JAK/STAT 信號通路介導[10]，因此該通路現已成為PsA 新的研究方向。

2 托法替布治療PsA的作用機制

PsA 的發病與大量促炎細胞因子的產生有著密切關系，其中，IL-23/IL-17 軸在PsA 的發病中發揮著至關重要的作用[7]：在PsA 患者中，受JAK2/TYK2 調節的IL-23 水平較高，由于IL-23 能夠促進輔助性T 細胞（T-helper cell，Th）17 分化，而Th17 細胞又可分泌促炎細胞因子，如IL-17A、IL-22 和TNF-α，所以會導致關節炎癥與骨侵蝕。托法替布作為一種新型的小分子化學合成藥物，在細胞內能有效抑制JAK 的磷酸化與激活[11]。相關研究已表明托法替布能夠抑制JAK1/2/3 及TYK2[5，12]，可以有效調節與PsA 發病相關的細胞因子的信號轉導，改善滑膜炎癥與骨侵蝕癥狀。IL-6 亦是PsA 發病中的重要促炎細胞因子之一，在PsA 患者中，IL-6 水平升高，IL-6 能夠刺激Th17 細胞活化和IL-17 產生，托法替布可通過調控JAK1/2，進而抑制IL-6 的水平。托法替布也能通過調控JAK1/3，進而影響調節適應性免疫及Th 細胞分化的γ-公共鏈細胞因子（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 及IL-21）[13]。此外，托法替布還可以通過阻斷JAK2，進而抑制粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和紅細胞生成素，通過阻斷JAK2/TYK2 抑制IL-12，通過阻斷JAK1抑制IL-22、IFN-α 和IFN-γ 等途徑[2]，有效抑制PsA 發病中的促炎細胞因子，在PsA 治療中發揮顯著的作用。

3 托法替布的PK和PD

托法替布在口服后，能迅速被胃腸道吸收，0.5～1 h 達到峰濃度（Cmax），每日2 次給藥后24～48 h 達到穩態濃度，半衰期約3 h，若給藥前后食用高脂餐，Cmax 將降低32%，但不會改變藥-時曲線下面積（area under cure，AUC），故托法替布的吸收基本不受食物影響[11]。托法替布在體內的蛋白結合率近40%，且多與白蛋白結合[14]。托法替布在健康人群中的絕對生物利用度為74%。托法替布的清除機制為約70%通過肝代謝，30%左右通過腎排泄，托法替布的代謝途徑包括吡咯并嘧啶和哌啶環的氧化及葡萄糖醛酸化等[12]。托法替布的代謝主要由細胞色素P450 酶（cytochrome P450，CYP）3A4 介導，而CYP2C19 參與較少[15]。

托法替布進入體內后，能顯著降低PsA 皮膚成纖維細胞中的核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、磷酸化 STAT1（phosphorylated signal transducers and activators of transcription 1，p-STAT1）及p-STAT3 表達，并誘導活化STAT3 蛋白抑制劑（protein inhibitor of activated STAT3，PIAS3）等 表達[16]。近期部分研究業已表明，托法替布可能會導致肝酶（如谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶）與血脂（如低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇等）升高、血紅蛋白水平降低、淋巴細胞計數與中性粒細胞計數減少[11]。在使用托法替布治療3 個月后，C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）水平降低，但治療6 個月后，CRP 水平穩定不變。

4 托法替布的臨床療效

Mease 等[17]進行了一項隨機、對照、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗，將PsA 患者隨機分為托法替布5 mg 組、托法替布10 mg 組、阿達木單抗40 mg組和安慰劑組。此臨床試驗的指標主要是：美國風濕病學院（American college of rheumatology，ACR）評分、健康評估問卷-殘疾指數（health assessment questionnaire-disability index，HAQ-DI）評分與銀屑病面積嚴重指數（psoriasis area and severity index，PASI）積分下降≥75%（PASI75）。此研究統計結果顯示：在第3 個月時，托法替布5 mg 組的ACR20應答率為50%，托法替布10 mg 組為61%，均高于安慰劑組的33%；托法替布5 mg 組HAQ-DI 評分平均變化-0.35，托法替布10 mg 組為-0.40，均優于安慰劑組的-0.18；托法替布5 mg 組的PASI75應答率是43%，托法替布10 mg 組是44%，均高于安慰劑組的15%。在試驗結束時，托法替布5 mg和10 mg 組的各項數據均優于安慰劑組且差異均有統計學意義。Gladman 等[18]進行了一項隨機、對照、雙盲Ⅲ期臨床試驗，研究對象為接受TNF 抑制劑治療效果不佳的PsA 患者。研究結果顯示：在口服托法替布3 個月后，患者在5 mg 與10 mg 劑量下達到ACR20 的比例分別為50%與47%，均高于安慰劑組（24%）；托法替布5 mg 組與10 mg 組的HAQDI 評分分別是-0.39 與-0.35，均優于安慰劑組（-0.14），此外，與安慰劑組14%的PASI75 應答率相比較，托法替布5 mg 組與10 mg 組的PASI75 應答率均高于安慰劑組。此兩項高質量Ⅲ期臨床試驗的結果在一定程度上表明了托法替布治療PsA 具有較顯著的療效，其在降低疾病活動性、改善HAQDI 評分及改善身體功能等方面優于安慰劑。此外，根據ACR20 應答率的反應情況，Ritchlin 等[19]與Kavanaugh 等[20]的研究也證實，托法替布的療效不遜色于烏司奴單抗和司庫奇尤單抗等生物制劑。

5 藥物安全性評價

5.1 藥物間相互作用 根據目前研究，托法替布無法對CYP3A4 及其他藥物代謝酶（CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9 及CYP2C19 等）發揮抑制作用[11]。在與酮康唑或氟康唑等中強效CYP3A4 抑制劑聯合用藥時，托法替布的AUC（0 →t）和Cmax在聯合應用氟康唑時分別增加了79%和27%，在聯合應用酮康唑時分別增加了103%和16%，但托法替布與利福平（強效CYP3A4 誘導劑）聯合給藥時，其AUC 和Cmax 分別降低84%和74%[16]。這表明，中強效CYP3A4 等抑制劑在與托法替布聯合用藥時，需減少托法替布的劑量，并且不建議將托法替布與強效CYP3A4 誘導劑聯用。此外，由于使用免疫抑制劑有增加感染風險的可能性，故不建議將托法替布與強效免疫抑制劑如環孢素等聯合使用，并且服用托法替布的患者應進行所有必需的免疫接種[15]。

5.2 藥物不良反應 目前各項試驗結果顯示在安全劑量范圍內，托法替布的不良事件發生率較少，其不良反應主要有頭痛、上呼吸道感染、鼻炎、高血壓、蕁麻疹、胃腸道穿孔和梗阻等[18，21-24]。然而，值得注意的是在Mease 等[17]進行的為期12 個月的試驗中，使用托法替布組的患者有4 例于治療期內被發現惡性腫瘤，而阿達木單抗組和安慰劑組未出現腫瘤。在今后的臨床工作或科研中，需要進一步觀察研究確定口服托法替布是否有誘發惡性腫瘤的風險。在Asahina 等[25]于日本進行的隨機、對照的Ⅲ期臨床試驗中，與托法替布臨床試驗報告的常見不良反應有所不同，大約有10%的患者出現了足癬這一特殊的不良反應，研究者應在后續的研究中予以一定關注。此外，托法替布對機體理化指標的影響主要表現為可能導致：血紅蛋白降低、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、肝酶紊亂及血清肌酐水平可逆性升高、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯升高[15]，所以應定期監測相關理化指標。

5.3 用藥禁忌 對托法替布活性成分過敏、嚴重貧血、嚴重感染（如結核病）及嚴重肝功能損害的患者應禁用托法替布[15]，并且中度肝功能損害與中重度腎功能損害的患者應調整用藥方式為每次5 mg，每日1次，口服。同時，托法替布在使用過程中，禁止與強效免疫抑制劑聯用。此外，有淋巴細胞減少癥和中性粒細胞減少癥的患者也不宜使用。相關研究也建議老年患者和有惡性腫瘤病史、慢性肝和肺疾病、糖尿病及有胃腸道穿孔風險的患者慎用[10]。在與中強效CYP3A4 或CYP2C19 等抑制劑聯用時，托法替布的用藥方式應減少為每次5 mg，每日1次，口服。并且，托法替布也不宜與CYP3A4 誘導劑進行聯合給藥。雖然目前尚無確切研究報道證實托法替布會穿過胎盤并進入母乳，但建議在妊娠前4～6 周至母乳喂養期間禁止服用托法替布，僅在生命受到嚴重威脅時方可使用[21]。

6 結語

近年來，JAK 抑制劑的開發與應用是自身免疫性疾病治療的重要突破口，托法替布是目前研究最充分的JAK 抑制劑，也是唯一一個被批準用于治療PsA 的JAK 抑制劑，以托法替布為代表的JAK 抑制劑向PsA 患者提供了現有治療方案之外的新選擇，尤其是為不愿接受皮下注射治療和既往使用TNF 抑制劑療效不佳的PsA 患者提供了一款高效口服藥。托法替布作為一種小分子藥物，能夠有效抑制促炎細胞因子的合成，但在服用托法替布之前，應進行血清學檢查，包括全血細胞計數、肝功能、肌酐、血脂檢查及乙型肝炎、丙型肝炎、結核病及艾滋病檢查。在治療后1 個月及之后每3 個月監測一次全血細胞計數、肝功能、肌酐以及血脂。此外，應每年進行一次結核病篩查。

目前，尚無相關的臨床隨機對照試驗將托法替布與傳統的PsA 治療方案進行對比，評估托法替布與傳統方案的療效。除此之外，對于托法替布長期使用是否安全，尚需要做進一步的研究評估。因此，在接下來的研究中有必要對托法替布展開與其他傳統PsA 治療藥物的效果對比試驗和遠期安全性研究，同時，由于當前托法替布的價格較昂貴，相關研究者也應尋求降低生產成本的方法。