益腎清利、和絡(luò)泄?jié)岱街委熉阅I臟病腎性貧血臨床研究*

胡娟娟，許陵冬，王素芹，張芳芳

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬淮安中醫(yī)院，江蘇 淮安 223001； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029

腎性貧血是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)常見并發(fā)癥，由多種原因引起的腎臟促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)產(chǎn)生不足或毒素抑制紅細胞的生成和代謝導(dǎo)致。貧血如果沒有得到及時有效的治療，可能會使機體缺氧，導(dǎo)致心血管事件發(fā)生率升高，甚至使患者的認知產(chǎn)生障礙，從而影響患者生存質(zhì)量，加重CKD病情進展，增加患者病死率。腎性貧血(renal anemia，RA)屬于中醫(yī)學(xué)“虛勞”“腎勞”等范疇。目前，西醫(yī)治療采用缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI)、促紅細胞生成素、鐵劑等治療RA，HIF-PHI在控制血糖、血脂、血管生成等方面具有調(diào)節(jié)作用[1]，但還需要臨床進一步驗證其安全性；而EPO每周使用量超過10 000 IU，患者會增加血管栓塞、高血壓、中風及全因死亡的風險[2]。筆者運用益腎清利、和絡(luò)泄?jié)岱街委烠KD-RA，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬淮安中醫(yī)院腎病科2018年10月至2019年10月門診和住院治療的CKD-RA患者60例，隨機分為治療組和對照組，每組30例。治療組中，男21例，女9例；年齡(62.77±12.54)歲；原發(fā)病：慢性腎炎9例，糖尿病腎病14例，高血壓腎病1例，其他6例；分期：CKD3期13例，CKD4期3例，CKD5期14例。對照組中，男20例，女10例；年齡(57.57±12.66)歲；原發(fā)病：慢性腎炎11例，糖尿病腎病10例，高血壓腎病4例，其他6例；分期：CKD3期13例，CKD4期4例，CKD5期13例。兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦，居住于海平面水平地區(qū)的成年人，男性血紅蛋白(hemoglobin，Hb)<130 g·L-1，非妊娠女性Hb<120 g·L-1，妊娠女性Hb<110 g·L-1，即可診斷為貧血[3]。

1.3 病例納入標準符合CKD3a-5期診斷標準[4]；60 g·L-1

1.4 病例排除標準正參與其他治療性研究；排除其他貧血性疾病；有嚴重的心腦血管病變、出血性疾病、家族遺傳病以及營養(yǎng)不良者；無法控制的腫瘤及肝臟疾病等。

1.5 治療方法對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、控制血壓、血脂、血糖，糾正酸堿和水電解質(zhì)平衡紊亂等。非血液透析(non hemodialysis，ND)CKD-RA患者：Hb<100 g·L-1，開始給予紅細胞生成刺激劑(erythropoiesis stimulant，ESAs)治療，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT)≤20%或/和鐵蛋白(ferritin，F(xiàn)ER)≤100 μg·L-1時，口服琥珀酸亞鐵0.1，日2次；血液透析(hemodialysis，HD)CKD-RA患者：Hb<100 g·L-1，開始給予ESAs治療，TSAT≤20%或/和FER≤200 μg·L-1時，口服琥珀酸亞鐵0.1，日2次。重組人紅細胞生成素的初始劑量100～150 μg·kg-1·周-1，分2～3次皮下注射或靜脈滴注[5]。

治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予益腎清利、和絡(luò)泄?jié)岱街委煛７剿幗M成：生黃芪30 g，太子參12 g，炒白術(shù)12 g，紫蘇梗10 g，山茱萸10 g，菟絲子12 g，澤蘭、澤瀉各15 g，虎杖10 g，石韋15 g，廣郁金10 g，川芎15 g，當歸 12 g，懷牛膝 12 g，土茯苓 30 g，六月雪30 g，制大黃10 g。辨證加減：腰酸明顯者，加杜仲15 g，川續(xù)斷15 g；水腫較甚者，加豬苓、車前子各15 g；蛋白尿明顯者，加蟬蛻10 g，白僵蠶10 g，水蛭10 g。每日1劑，煎成200 mL·袋-1，共2袋，分早晚2次服用。兩組均以1個月為1個療程，共治療3個療程。

1.6 觀察指標中醫(yī)證候評分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中相關(guān)標準，治療前后所有患者進行臨床癥狀(乏力、腰酸、面色萎黃等)評分。主癥分級量化按無癥狀計0分、輕度計2分、中度計4分、重度計6分。

檢測兩組患者治療前后血紅蛋白(haemoglobin，Hb)、血清EPO、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、FER、轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin，TRF)水平。

1.7 中醫(yī)證候療效判定標準顯效：臨床癥狀明顯改善，證候積分減少≥60%；有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%且<60%；無效：臨床癥狀無明顯改善或加重，證候積分減少<30%。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組CKD-RA患者治療前后中醫(yī)證候積分比較具體結(jié)果見表1。

表1 兩組CKD-RA患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

2.2 兩組CKD-RA患者治療前后Hb、EPO水平比較具體結(jié)果見表2。

表2 兩組CKD-RA患者治療前后Hb、EPO水平比較

2.3 兩組CKD-RA患者治療前后TNF-α、IL-6比較具體結(jié)果見表3。

2.4 兩組CKD-RA患者治療前后FER、TRF比較具體結(jié)果見表4。

2.5 兩組CKD-RA患者治療前后BUN、Scr比較兩組治療前后BUN、Scr基本穩(wěn)定，兩組治療前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具體結(jié)果見表5。

表3 兩組CKD-RA患者治療前后TNF-α、IL-6比較

表4 兩組CKD-RA患者治療前后FER、TRF比較

表5 兩組CKD-RA患者治療前后BUN、Scr比較

3 討論

中國CKD患病率約占成年人群的10.8%(1.2億人)，其中，一半以上的患者合并RA[6]，而因貧血帶來的心力衰竭，增加了患者的病死率[7]。研究發(fā)現(xiàn)，RA患者Hb每上升10 g·L-1，心血管事件發(fā)生的相對危險度可有相應(yīng)的下降[8]，RA已成為CKD患者發(fā)生心血管事件的獨立危險因素。

CKD-RA的發(fā)病機制與炎癥有關(guān)，CKD患者長期處于慢性炎癥狀態(tài)，而慢性炎癥一方面抑制內(nèi)源性EPO的合成，同時影響鐵的吸收和利用，導(dǎo)致鐵調(diào)素水平升高，使鐵的代謝發(fā)生紊亂，進一步加快巨噬細胞對紅細胞的清除[9-11]。研究顯示，血液透析患者炎癥因子IL-1、IL-6、CRP、TNF-α等水平增高[12-13]，故血清IL-6、TNF-α等是臨床工作中較好檢測的指標，也是炎癥反應(yīng)較好的預(yù)測指標。

根據(jù)RA面色、唇甲蒼白、神疲乏力，食少納差、氣短、頭暈?zāi)垦！⒏∧[等表現(xiàn)，中醫(yī)將腎性貧血歸屬于“虛勞”“腎勞”“血虛”“水腫”“腎風”等范疇。腎性貧血病位在腎，涉及五臟，以脾、腎為主，病機總屬本虛標實，腎虛精虧，精不生血，脾虛運化不足，氣血生化乏源，瘀濁互結(jié)，新血不生。《景岳全書·臟象別論》曰：“血者水谷之精也，源源而來，而實生化于脾”，提示脾虛是其重要原因，而精血同源，腎藏精，精生髓化血，腎中命門也是溫煦、促進血液生化的原動力，說明腎虛是RA的根本。而濕熱、濁毒與瘀血是CKD的常見病理產(chǎn)物，影響CKD的病程進展，貫穿CKD的整個病程[14]，可以戧傷氣血，導(dǎo)致貧血進一步加重。故筆者以益腎清利、和絡(luò)泄?jié)岱樵瓌t組方，方中生黃芪、太子參益氣健脾扶正，炒白術(shù)、紫蘇梗健脾行氣；山茱萸、懷牛膝補益肝腎，菟絲子滋補肝腎，既可補陽，又可益陰；澤蘭、澤瀉活血利水；虎杖、石韋、土茯苓、六月雪清熱利濕、泄?jié)峤舛荆痪貌∪虢j(luò)挾瘀，郁金行氣活血解郁、川芎活血行氣、當歸補血養(yǎng)肝，共奏養(yǎng)血活血和絡(luò)之功；制大黃活血化瘀、導(dǎo)邪下行，使邪有出路。諸藥合用，達到益腎清利、和絡(luò)泄?jié)岬墓δ堋，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪中具有多種黃酮類物質(zhì)[15-16]，可以清除自由基，能夠抗氧化、抗衰老。黃芪還可以抑制乙酰肝素酶表達，從而起到保護腎臟的功能。黃芪多糖可以改善骨髓造血環(huán)境，促進內(nèi)源性造血因子的分泌，對人紅細胞集落的形成具有促進作用。白術(shù)可提高紅系造血祖細胞的生長。當歸多糖具有抑制鐵調(diào)素的作用[17]，并且能促進紅細胞增殖分化，從而改善貧血狀態(tài)。大黃具有通腑泄?jié)岬墓πВ黾訖C體代謝產(chǎn)物的排泄，降低殘余腎腎小管的高代謝狀態(tài)，抑制內(nèi)毒素誘生巨噬細胞分泌細胞因子。所以益腎清利、和絡(luò)泄?jié)岱ㄖ委烠KD，能使RA得到有效改善。

本研究結(jié)果表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用益腎清利、和絡(luò)泄?jié)岱娇梢蕴岣逤KD-RA患者HB、EPO，降低中醫(yī)證候積分，尤其是對于乏力神疲、腰酸等效果明顯，具有良好的臨床療效。益腎清利、和絡(luò)泄?jié)岱竭€可降低CKD-RA患者IL-6、TNF-α水平，說明該方具有改善炎癥狀態(tài)的作用，考慮其改善貧血的機制可能與改善炎癥狀態(tài)有關(guān)。