深度學習在阿爾茨海默病診斷中應用近5年文獻的可視化分析

蔣嘉蕊，牛振東

北京理工大學計算機學院，北京市100081

0 引言

人口老齡化已成為世界性的普遍現象。預測到2030年，世界65歲以上老年人將從2000年的4.2億增加到近10 億[1]。阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種神經退行性疾病[2]，在65 歲及以上老年人中越來越普遍，其特征是神經元及其連接進行性不可逆損傷，導致認知功能下降和喪失。根據認知障礙程度，AD分為癥狀前、輕度認知障礙和癡呆階段[3]。

目前，AD尚無法治愈[4]，早期診斷和預防尤為重要。過去AD 的確診多取決于患者死亡腦組織檢查[5]。隨著計算機技術的不斷發展，計算機輔助AD 早期診斷逐漸流行，研究方法主要包括機器學習和深度學習。機器學習已被廣泛應用[6]。深度學習作為機器學習的一個分支，近年來取得很大發展[7]。深度學習采用端到端的學習方式，省略圖像分割、特征提取和特征選擇的過程[8]，分類效果優于機器學習，日益受到重視。

本文對近5 年深度學習在AD 診斷中應用研究的熱點和趨勢進行可視化分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索Web of Science(WoS)核心數據庫。時間范圍為2017 年1 月1 日至2021 年12 月31 日。檢索式為deep learning AND Alzheimer disease AND disease diag‐nosis。剔除資訊、會議類論文，采用軟件自帶的去重功能和人工去重，刪除與本主題無關、字段值缺失等文獻。共檢索出文獻306篇。

1.2 方法

采用CiteSpace 6.1.R3 軟件[9-11]，分別從年發文量、國家、機構、作者、關鍵詞、共被引文獻等方面進行可視化分析。其中，時間分段選擇“2017-2021”，時間分區選擇“1”；閾值選擇“TOP N”，N=50；網絡剪裁在“Pathfinder”“Pruning the merged network”和“Pruning the sliced networks”三種算法中選擇。

2 結果

2.1 年發文量

近5 年來，深度學習在AD 診斷相關領域研究熱度逐年遞增，發文量呈上升趨勢，見圖1。

圖1 相關文獻年發文量趨勢圖

2.2 國家/地區

節點設定為Country，得到55 個節點，105 條線(圖2)。發文量最多的國家為中國102 篇，其次是美國76 篇，韓國42 篇，英國31 篇，印度28 篇。中心性最高的國家是美國0.56，其次為西班牙0.25，英國0.21，德國0.20，韓國0.19。美國、韓國、英國在發文量和中心性方面均處于領先，在該領域具有重大影響力。我國發文量雖排名第1，中心性只有0.05。

圖2 國家/地區合作網絡

2.3 機構

節點設定為Institution，得到662 個節點，1 738條線(圖3)。發文量最多的機構為中國科學院10 篇，其次為高麗大學9 篇，深圳大學8 篇，北卡羅來納大學8 篇，上海交通大學8 篇。中心性最高的是中國科學院0.17 和中國科學院大學0.13，其次為南京航空航天大學0.13、高麗大學0.11、北卡羅來納大學0.11。

圖3 研究機構合作網絡

2.4 作者

節點設定為Author，得到876 個節點，2 760 條連線。發文量最高的作者是Liu M (11 篇)，他提出一種基于卷積神經網絡(convolutional neural network,CNN)的多模型深度學習框架，用于結構MRI數據進行海馬自動分割和AD 分類[12-13]。發文量排名前5 的還有Zhang Y[14-15](10 篇)、Wang Y[16](9 篇)、Liu Y[17](8 篇)、Kim J S[18](7篇)。

2.5 關鍵詞

2.5.1 突顯分析

節點設定為Keyword 進行突顯分析，出現5 個突顯關鍵詞(圖4)，分別為AD 疾病診斷、魯棒性、網絡、連接性、人工神經網絡。越來越多的模型關注魯棒性，有研究提出一種通用算法來訓練數據不完整的LSTM網絡，提高模型的魯棒性[19]。

圖4 關鍵詞突顯分析

2.5.2 共現分析

節點設定為Keyword，得到259個節點，959條線(圖5)。除檢索詞外，頻次排名前5的關鍵詞依次是輕度認知功能障礙、分類、磁共振成像、CNN 和癡呆。中心性排名前5 的關鍵詞依次是選擇、靜息態磁共振成像、遷移學習、特征排序和結構磁共振成像(struc‐tural MRI,sMRI)。見表1。

圖5 關鍵詞共現圖

表1 高頻及高中心性關鍵詞

2.5.3 聚類分析

節點設定為Keyword，通過LLR 進行聚類，Mo‐dality Q=0.67，Mean Sihouette=0.86，聚類結構顯著，且聚類效果良好[20]。見圖6和表2。

圖6 關鍵詞聚類

表2 主要聚類及其包含關鍵詞

應用的醫學影像技術主要有sMRI、正電子發射斷層掃描(positron emission computed tomography,PET)、功能磁共振成像、腦電圖。sMRI 可以無創地捕捉AD 患者腦萎縮的演變[21]。正電子發射斷層掃描可通過注入放射性示蹤劑捕捉AD 典型的淀粉樣沉積[22]。功能磁共振成像是分析大腦網絡功能連接的主要神經影像模式[23]。腦電圖是一種低成本、無創的測量網絡，可以記錄大腦的電活動，腦電圖的異常，如節律減慢、復雜性喪失和通道之間的同步改變，可能提示腦退化[24]。

常用數據集有阿爾茨海默病神經影像學倡議(Al‐zheimer's Disease Neuroimaging Initiative,ADNI)、開放獲取系列成像研究數據集(Open Access Same Time Information System,OASIS)。ADNI 的主要目標是測試MRI、PET 和其他生物標志物，以及臨床和神經心理評估是否可以結合起來測量輕度認知障礙和早期AD 的進展[25-26]。OASIS 由橫斷面和縱向面數據集組成，是僅次于ADNI 的核心數據資源[27]。針對AD 檢測的心理測試主要包括簡易精神狀態檢查[28]。AD 早期診斷問題主要可以分為三類：二元分類[29-30]、多元分類[31]和預測[32]。采用的深度學習結構主要有CNN 和深度生成模型(deep generative model,DGM)。CNN 包括2D-CNN[33]和3D-CNN[34-35]兩種。DGM 包括自編碼器[36-37]、深度信念網絡、受限玻爾茲曼機[38-39]。

2.6 參考文獻

2.6.1 共被引分析

節點設定為Reference，被引頻次排名前5 的文獻見表3。其中Liu 等[40]Multimodal neuroimaging feature learning for multiclass diagnosis of Alzheimer's disease被引頻次最高，該研究設計一種基于多層神經網絡的新型診斷框架，融合多模式神經成像特征以幫助診斷AD，在AD 二元分類和多元分類中都實現了性能提升。Basaia 等[41]Automated classification of Alzheimer'sdisease and mild cognitive impairment using a single MRI and deep neural networks通過比較來自不同中心、神經成像協議和掃描儀的數據，克服數據來源單一的限制，達到結果的可靠性和可重復性。

表3 高頻次被引文獻

2.6.2 突顯分析

節點設定為Reference 進行突顯分析(圖7)。Suk等[42]Hierarchical feature representation and multimodal fusion with deep learning for AD/MCI diagnosis突顯時間最早，研究使用堆疊自編碼器學習用于AD 分類的MRI和PET腦圖像的多層次和多模態特征。

圖7 參考文獻突顯分析

3 討論

本研究采用CiteSpace 對近5 年深度學習在AD 診斷中的應用的相關文獻進行可視化分析，結果顯示，發文量逐年增加，說明深度學習在AD 診斷領域的可行性。美國、韓國、英國在發文量和中心性方面均領先。我國發文量雖排名第1，但中心性只有0.05，未來應注意增加與其他國家的合作，提高國際影響力。

AD 診斷越來越依賴于腦影像技術。通過對關鍵詞和參考文獻的分析發現，該領域使用的醫學影像技術主要有MRI、PET、腦電圖等。早期研究多采用單一腦影像技術即單模態神經成像方法進行輔助診斷，近年來傾向采用多種醫學影像技術整合，即多模態成像方法進行輔助診斷。多模態成像方法的時間和空間分辨率更好，具有生物信息功能互補等特性，在分類上也更具優勢[43]。由上述技術采集的數據形成數據集，常用有ADNI 和OASIS。進一步研究應將上述數據與臨床和神經心理評估數據及其他生物標志物相結合，以提高分類和預測的準確性。

AD 早期診斷問題主要分為3 類：二元分類[28-29]、多元分類[30]和預測[31]。目前的研究多集中在對AD 早期診斷的二元、多元分類，對于MCI 到AD 轉換預測的研究較少。

CNN 是最多研究者選擇的深度學習模型[44]。深度學習能進行數據驅動的自動特征學習，消除了選擇相關特征的主觀性。通過應用非線性的層次結構，深度學習能夠對非常復雜的數據模式建模。采用深度學習方法進行AD診斷的準確率不斷提高。

采用深度學習進行AD 診斷也存在一些問題。標記AD 診斷醫學圖像是一項耗時且昂貴的任務[45]；當前數據樣本量尚不充分，而依靠數據增強和遷移學習緩解數據量不足問題的技術仍有局限[46]。進一步研究要不斷降低數據采集成本、并盡可能采集互補性更強的多模態數據，不斷豐富研究數據；應優化基準測試平臺，探索不同數據模式之間的關聯，克服因數據集、分類模式和受試者數量差異造成的研究間無法比較的局限，提高模型預測精度。

本研究選用單一數據庫進行分析，對年份、語種、文獻類型進行了限制，導致許多研究未納入統計，有待進一步完善。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。