胃癌病人術后化療期癥狀群縱向研究現狀

魏蘭芝，羅彩鳳

胃癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一[1]，其發病率有明顯地域差異性，約50%的病例發生在亞洲東部且主要集中于我國[2]，目前全國胃癌新發病例數約為40.3萬例，新增死亡病例數約為29.1萬例，均居我國惡性腫瘤發病率和死亡率的第3位[3]。胃癌病人術后在接受化療等輔助治療延長生存期的同時由于化療毒副反應導致其經歷身心等多重癥狀困擾[4]，且癥狀多以“集群”形式出現，基于此Dodd等[5]在2001年首次提出“癥狀群”的概念。2005年Kim等[6]認為癥狀群由2個及以上較為穩定、相互關聯且同時存在的癥狀組成，并與其他癥狀群間相互獨立。癥狀群的強化協同作用對病人的健康沖擊程度比單一癥狀更為強烈[7]。由于癥狀經歷具有時間依賴性，病人在化療過程中其群內癥狀的發生率、嚴重程度、對日常生活的困擾度、癥狀間的關聯性等不同[8]，因此識別胃癌病人化療期癥狀變化軌跡，探索癥狀群的動態性和穩定性，可有效進行癥狀管理，也有利于在不同疾病階段為其采取靶點干預措施[9]。本文綜述胃癌病人術后化療期癥狀群縱向研究理論基礎、研究意義、研究方法、研究現狀等，以期為臨床護理人員系統、全面、高效地進行胃癌術后化療病人癥狀群管理提供建議。

1 概述

1.1 胃癌病人術后化療期癥狀群縱向研究理論基礎 Lenz等[10]于1995年提出包括癥狀、影響因素和表現結果3個核心概念的不悅癥狀理論(the theory of unpleasant symptoms)，認為癥狀群中包含時間維度且癥狀群的發生發展與時間維度存在極大關聯，需進行癥狀群的縱向研究去探索時間維度的意義以及癥狀群的縱向變化對表現結果的影響。Henly等[11]在2003年提出時間癥狀體驗模型(symptoms experience in time,SET)，認為癥狀經歷和癥狀管理等具有時間依賴性，需明確時間在其中的意義，提倡進行癥狀群的縱向研究。

1.2 胃癌病人術后化療期縱向研究意義 目前關于胃癌術后化療病人癥狀群的研究多是在治療過程中某一時間點癥狀發生率、嚴重程度等方面的橫斷面研究，而縱向研究能夠發現病人癥狀群在疾病進展或化療過程中的演變規律，從而幫助醫護人員識別具有動態性和穩定性的癥狀集群，為對其精準化干預提供靶點方向[9]。

2 胃癌病人術后化療期癥狀群動態變化的研究設計

2.1 評估方法 胃癌病人術后化療期癥狀群追蹤調查以是否預先假定癥狀群為前提，包括預設法和非預設法兩種方法。

2.1.1 預設法確定癥狀群 預設法是研究者根據臨床經驗或病人癥狀體驗，預先假設幾種常見癥狀可組成某一癥狀集群，通過驗證性因子分析、回歸分析、潛類別模型、潛變量增長曲線模型等方法分析驗證[9，12]。它能夠分析一個事先確定的癥狀集群的縱向變化特征，但得到的癥狀群只包含2個或3個癥狀，可能會漏掉未包含在預設癥狀群內卻對病人有重要意義的一些癥狀[13]，對研究結果的影響較大，因此較少使用。

2.1.2 非預設法確定癥狀群 非預設法是在不預設癥狀群的前提下采用多癥狀測評工具探索病人癥狀體驗的動態變化，通過適宜的統計學方法提取癥狀群。常用統計方法有主成分分析、探索性因子分析、聚類分析、廣義估計方程、潛類別模型、潛變量增長曲線模型和質性研究中的內容分析法、解釋現象分析法等。目前研究者最常用的統計學方法是主成分分析和探索性因子分析[9]。潛變量增長模型在分析病人整體癥狀變化趨勢的同時會兼顧群內個體癥狀體驗的異質性，能夠更精準刻畫病人癥狀體驗的發展軌跡，具有新穎性和啟示性，但目前在胃癌病人術后化療期癥狀群研究中鮮有涉及。癥狀群的縱向研究多采用非預設法，它調查病人可能存在的全部癥狀，從而形成多個癥狀群，但調查的部分癥狀或癥狀群缺少臨床意義，因此該方法對研究設計與疾病發生發展特點的臨床把握有更高的要求[9，13]。

綜上所述，建議研究者進行癥狀群縱向研究時根據研究目的及設計選擇適宜研究方法，以增加可比性來驗證癥狀群的動態變化。

2.2 評估時間點 胃癌病人術后化療期癥狀群量性縱向研究中評估時間點的設置包括基線評估時間的選取、評估次數等，其基線評估時間一般以病人化療開始前或首次化療后為依據，在遵循病程進展、化療特點以及兼顧失訪率的基礎上主要包括了化療前(T1)至隨后的化療周期即第1次化療后(T2)、第3次化療后(T3)、第6次化療后(T4)4個時間點[13-15]，其具有科學性和可參考性，但未考慮到化療間歇期病人癥狀體驗的動態變化。

2.3 評估工具 胃癌病人術后化療期癥狀群縱向研究中使用頻率較高且信效度較好的測評工具包括癌癥普適性癥狀測評量表和胃癌特異性模塊兩類，其中普適量表主要有記憶癥狀評估量表(Memorial Symptom Assessment Scale,MSAS)[16-17],包括生理和心理兩個亞量表，主要用于評估過去1周內(如惡心、嘔吐、疼痛等)32個癥狀的發生率、嚴重程度以及給病人造成的困擾程度，可較為全面評估病人癥狀體驗，但因條目較多、評估耗時較長導致病人依從性和完成度較低，從而存在縱向研究數據結果質量不佳的可能；安德森癥狀評估量表(M.D.Anderson Symptom Inventory,MDASI)[18-19]主要用于評估病人過去24 h內常見13個癥狀的發生率、嚴重度以及對日常生活的困擾程度，該量表簡潔明了，卻存在因條目較少而無法全面涵蓋病人隨化療進展其癥狀變化的可能。鑒于惡性腫瘤疾病譜的特異性，Wang等[19]在安德森癥狀評估量表13個癥狀的基礎上增加了便秘、腹瀉、吞咽困難、胃口改變和感覺飽脹5個胃癌特異性癥狀，已在探索其癥狀發展軌跡中被廣泛使用。以上量表均由國外學者編制，經大量研究驗證其信效度較高，是成熟、可靠且有效的癥狀評估工具，但缺乏針對胃癌病人術后化療期的癥狀評估工具。

Nguyen等[20]認為針對特定癌癥人群或治療方法設計特異性癥狀評估工具所產生的的研究價值優于一般問卷。蘇欣[14]于2019年編制了26個條目的胃癌術后化療病人癥狀評估量表，并對其進行了縱向研究，該量表經研究者驗證有較好的信效度，但其科學性有待更多研究考證，其有效性和臨床意義也需在更廣泛的臨床應用中證實。

3 胃癌病人術后化療期癥狀群縱向研究現狀

國外癥狀群研究起步較早，重點聚焦于乳腺癌、肺癌、婦科腫瘤等國外發病率較高的腫瘤；國內癥狀群研究起步較晚，因肺癌、乳腺癌的發病率與死亡率較高而對其研究較多。針對胃癌化療病人癥狀群動態變化的研究較少，但有逐年上升趨勢，同時由于癥狀群的定義不一、病人化療期癥狀群縱向研究的評估時間點設置、測量工具、分析方法及樣本來源等不同，所得出的癥狀群結論及群內癥狀組成存在差異。但多數研究以化療前至隨后的化療周期4個時間點為依據，主要報告了病感癥狀群、胃癌特異性癥狀群、消化道癥狀群及情緒心理癥狀群的發生發展。

3.1 病感癥狀群 眾多研究指出，病感癥狀群于胃癌病人化療開始前及隨后的化療周期中持續存在且發生率與嚴重程度呈遞增趨勢[8，13-15，21]，主要有疼痛、疲乏與睡眠不安，這3種癥狀的集群形成與體內某些促炎因子有關[22-24]。其中睡眠不安與疼痛癥狀隨化療時間在群內略有波動，疲乏是穩定的核心癥狀[25]。

前哨癥狀在癥狀群中出現較早并能預測、促進其他癥狀發生，具備普遍性、驅動性等特征[26]。夏超[27]對胃癌化療病人的追蹤調查發現疼痛是其病感癥狀群內的前哨癥狀。亞組研究是基于病人對某一癥狀群內的癥狀體驗進行分組，并探索不同癥狀群亞組在一般資料、分子水平等方面的差異[26]，有助于預測發生某種癥狀群的高危人群。王瀟[15]通過聚類分析將胃癌化療病人在病感癥狀群內的癥狀體驗進行分組并發現T1～T4均穩定存在“癥狀均低組”，T2、T3出現“中疼痛、高疲乏組”，T4出現“癥狀均高組”。

研究指出，關注癥狀群內核心癥狀、前哨癥狀、癥狀群亞組發展軌跡有利于靶向干預，提高癥狀管理效果，對改善胃癌化療病人健康狀態至關重要[28]。

3.2 消化道癥狀群 消化道癥狀是胃癌化療病人常見的不良反應，其中以惡心-嘔吐構成的消化道癥狀群最為常見且穩定存在，其發生率在60%左右[29]。王瀟等[15，21，30]發現由口干-惡心-嘔吐組成的消化道癥狀群于化療前出現并貫穿化療全程，但群內癥狀組成較不穩定，化療前口干發生率較高，但隨化療時間延長其惡心、嘔吐為穩定癥狀。這些癥狀的出現與病人接受化療有關，故有研究將其命名為化療相關癥狀群[21]。化療藥物對正常組織具有細胞毒性，會損傷消化道黏膜、腺體及味蕾，從而引發食欲下降、惡心、嘔吐等癥狀，導致病人軀體快感缺失的同時還會引起水、電解質紊亂和營養失衡、對治療產生恐懼抵抗心理等問題，從而影響治療依從性，導致不良健康結局[31]。因此，建議醫護人員應重點關注該消化道癥狀群以及群內癥狀的發生發展情況，并找到群內的核心癥狀或前哨癥狀等進行干預，以期協同降低病人消化道癥狀群內的其他癥狀負擔。

3.3 胃癌特異性癥狀群 王瀟[15]采用安德森癥狀評估量表-胃癌特異性模塊確定的癥狀群包括吞咽困難、飽脹和胃口改變，且在T1～T4持續存在；蘇欣[14]采用自制胃癌術后化療病人癥狀評估量表發現了包括吞咽不適-進食后飽脹-打嗝-腹痛-便秘的胃癌特異性癥狀群，該癥狀群在4個時期穩定存在，且群內癥狀除打嗝外，其余癥狀嚴重程度均隨時間呈遞增趨勢。消化道癥狀群和胃癌特異性癥狀群均屬胃腸道范圍，受胃癌病人化療次數及治療方案影響，在其化療期群內癥狀常相互交錯出現。現有縱向研究較多關注胃癌化療病人惡心、嘔吐等癥狀的動態變化情況，但當前有研究指出感覺飽脹、食欲下降、胃口改變以及便秘等癥狀隨化療時間其發生率和嚴重水平呈遞增趨勢。因此，建議醫護人員在關注胃癌化療病人惡心、嘔吐癥狀動態變化狀況的同時兼顧其他胃腸道癥狀的發生發展，盡早干預以改善病人生存質量。

3.4 情緒心理癥狀群 研究指出由苦惱-焦慮-抑郁構成的情緒心理癥狀群貫穿化療全程，但其發生率與嚴重程度均隨化療時間減緩[14]。研究發現，基于認知、心理行為和應對方式3個方面的綜合干預有助于緩解癌癥病人負面情緒，提高其生活質量[32]。因此，建議醫護人員應及時關注胃癌化療病人情緒動態變化，采用適當方式積極疏導以提高病人對疾病與治療的正向認知。

3.5 其他癥狀群 主要包括手術相關癥狀群和神經、上皮等化療相關癥狀群。由疼痛-出汗-氣緊-身體腫脹癥狀組成的手術相關癥狀群的發生率隨化療時間而逐漸降低[33]；手腳麻木-頭暈組成的神經系統癥狀群和脫發-口腔潰瘍-腹瀉組成的上皮相關癥狀群其群內癥狀嚴重程度均隨化療時間持續加重[14]。

綜上所述，胃癌術后化療病人癥狀群的動態變化大致分為癥狀群的動態性和穩定性兩種情況：動態性體現在其癥狀群的構成不完全一致，主要有兩類變化形態，一是癥狀群在不同的時間點發生的改變，二是同一癥狀群中其組成癥狀的發生率、嚴重程度等隨時間推移發生的變化；穩定性體現在胃癌病人某些癥狀群持續存在于化療期間而變化不明顯。

4 小結與展望

通過縱向研究可了解胃癌術后化療病人癥狀群動態變化規律，基于此采取的管理措施更能夠靶向改善癥狀群及群內癥狀。目前研究中尚有部分不足：胃癌病人術后化療期癥狀群發展軌跡研究較為缺乏，且不同的研究設計導致結果間存在異質性，結論普適性有限；縱向研究所需時間較長，研究對象的選取和保持有一定難度；癥狀間的時間相關性并不意味著因果關系[9]。

綜上所述，今后研究可從以下3個方面進行進一步探討。①研究方法：在定量研究的基礎上關注定性研究以期從病人層面獲得其癥狀隨時間變化的真實體驗；②研究工具：研制更具科學性和代表性的胃癌病人術后化療期癥狀群的評估工具，以期達成研究共識；③研究內容：關注前哨癥狀、核心癥狀及亞組微域的動態研究以簡化胃癌化療期病人癥狀群的評估和管理；通過縱向研究結果在發現胃癌化療病人癥狀變化規律的基礎上進行干預研究，以期有效改善病人預后；聚焦于對胃癌化療病人癥狀群動態變化產生影響的社會人口學特征、軀體狀態、心理因素以及特異性生物學指標等因素，提高癥狀管理效率和資源利用率，簡化干預過程。