熱療在宮頸癌治療中的研究進展

王慧霞，蔡宏懿

1甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，蘭州 730000

2甘肅省人民醫院放療科，蘭州 730000

人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗接種和早期篩查使發達國家宮頸癌的發病率有所下降，但中低收入國家發病率仍持續增高[1]。早期宮頸癌的治愈率為60%～90%，晚期宮頸癌5年生存率僅為16.5%。2018年全球宮頸癌新增569 847例，占新發腫瘤的3.2%；死亡311 365例，占死亡患者的3.3%，是女性腫瘤死亡的第四大原因[2]。2018年中國新發宮頸癌109 741例，居新發腫瘤第10位；死亡59 060例，占所有死亡患者的2%[3]。宮頸癌治療以手術、放療、化療為主。手術治療用于早期宮頸癌的治療，但宮頸癌被發現時多為中晚期，已失去手術時機；同步放化療是中晚期宮頸癌的標準治療方案[4]。根據婦科腫瘤學組評估，復發或轉移宮頸癌的最佳治療方案是順鉑、紫杉醇、貝伐珠單抗聯合治療，總緩解率為48%，中位生存期為17個月[5]。免疫治療對復發、轉移宮頸癌的治療多為Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，一項KEYNOTE-158的試驗中，復發、轉移宮頸癌免疫治療患者的總有效率為14.3%[6]。對中晚期及復發、轉移宮頸癌的治療，需要新的治療方案，在目前治療基礎上引入熱療取得了良好的效果。熱療利用腫瘤細胞較正常細胞對高溫耐受性差的特征，將腫瘤內溫度升高到39～45℃，誘導細胞凋亡，抑制細胞DNA修復，促進化療藥物在腫瘤中的傳遞和分散，增強化療效果，改善血流，糾正低氧，增加氧自由基，增敏放療，是一種有效、可行及安全的物理療法，為現有腫瘤治療的有效補充[7]。本文對熱療在宮頸癌治療中的研究進展進行綜述。

1 熱療的抗腫瘤機制

①抑制潛在致命或亞致命損傷修復和對血管的影響被認為是熱療的作用機制[8]，熱療可誘導低氧因子活化及血管內皮生長因子表達增加[9]。②通過增加p53基因轉錄活性導致細胞周期停滯和細胞凋亡[10]，影響非同源末端連接通路特異性蛋白質降解乳腺癌易感基因2（breast cancer susceptibility gene 2，BRCA2）和減少乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene l，BRCA1）抑制腫瘤DNA修復[11-12]，在分子水平通過腫瘤加熱和同源重組修復途徑阻斷抗腫瘤藥物誘導的DNA雙鏈修復[13]。③DNA修復抑制在41℃時活躍[14]，42℃時增加腫瘤血流量，減少乏氧，﹥42℃血管凝結增加乏氧，但會更直接地殺傷腫瘤細胞[15]。④熱療可誘導根除乏氧細胞[16]，且其作用與放療和熱療時間間隔無關[17]。⑤44℃局部熱療有助于清除宮頸高危HPV，阻止其進展為宮頸癌[18]。

2 熱療增敏放療

①熱療通過時間依賴性的方式降解與DNA損傷修復相關的蛋白質，使所有細胞對放療敏感[19]，此過程不依賴氧氣，對乏氧細胞和富氧細胞產生同等影響[14]。熱療降解DNA損傷修復蛋白的效應是暫時的，較長間隔可導致較少的放療增敏[17]；更短的時間間隔（﹤79 min）可改善局部腫瘤控制并延長患者總生存期[20]。②直接通過再氧合提高放療有效性[21]，增加氧灌注及腫瘤微環境的變化，提高乏氧區域的細胞對放療的敏感性[22]。③誘導染色質捕獲有助于增敏放療[23]。④熱療使腫瘤組織間滲透壓顯著降低，增加放療敏感性[24]。⑤熱療和分子靶向劑聯用可呈現比單用熱療更強的放療增敏效果[25]。

3 熱療增敏化療

熱療可直接消融腫瘤細胞，也可誘發藥物釋放。①通過為載體提供能量使細胞膜通透性增加，促進化療藥進入腫瘤細胞[26]。②聯合曲貝替定可通過誘導DNA雙鏈斷裂發揮抗腫瘤細胞增殖活性[27]。③乏氧導致化療抵抗，加入熱療通過活性氧（reactive oxygen species，ROS）誘導自噬細胞死亡，提高乏氧細胞的有效性[28]。④化療是全身給藥，熱療應用于局部，避免增加對正常組織的毒性。

4 熱療增敏免疫治療

免疫療法加入熱療增加臨床獲益。①熱療使熱休克蛋白直接釋放和腫瘤抗原溢出，上調抗原呈遞細胞上主要組織相容性復合體Ⅰ（major histocompatibility complex Ⅰ，MHC-Ⅰ）、主要組織相容性復合體Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHC-Ⅱ）和幾種共刺激分子激活T細胞[29]；增加腫瘤抗凋亡調節因子細胞FADD樣IL-1β轉化酶抑制蛋白（cellular FADD-like IL-1β-converting enzyme inhibitory protein，c-FLIP）的消耗，控制淋巴細胞的持久性，增強T細胞向腫瘤的轉運，誘導細胞間黏附分子1在高內皮微靜脈中的表達，促進T細胞向外周組織運輸。②增加血液灌注，降低腫瘤間質壓，促進治療性共刺激分子或免疫效應細胞浸潤到腫瘤中[30]。③誘導Ⅱ型整合膜蛋白聚集，增強自然殺傷（natural killer，NK）細胞的遷移和細胞溶解活性，識別腫瘤細胞表面上的NK細胞表面重要活化受體Ⅱ型整合膜蛋白的配體[31]。④熱應激誘導效應T細胞中Fas配體和細胞因子上調，可誘導腫瘤細胞凋亡[32]。⑤臨床病例和動物模型中，免疫組化染色顯示熱療后細胞程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）和MHC-Ⅰ表達增加了白細胞分化抗原CD8，促進了細胞侵襲[33]。

5 熱療聯合放化療治療宮頸癌

5.1 治療效果

同步放化療（包括近距離放療，每周順鉑40 mg/m2）是中晚期宮頸癌的標準治療方案，聯合熱療可顯著改善治療效果。越來越多的研究表明，中晚期宮頸癌以及巨塊型宮頸癌在標準治療的基礎上聯合熱療可明顯提高完全緩解率、5年生存率及無復發生存率，有效延長生存期，且不會增加遠處轉移及不良反應，安全有效[34-43]。熱療聯合調強放療對晚期宮頸癌治療效果顯著，可降低不良反應發生率、腫瘤細胞增殖能力和上皮-間充質轉化活性，抑制腫瘤進展[44]。有研究表明，熱療聯合放化療雖提高了中晚期宮頸癌的完全緩解率，但不改善總體生存結局[45]。

5.2 對免疫功能的影響

熱療聯合放化療治療宮頸癌可降低血清瘦素、胰島素樣生長因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）水平，提高T淋巴細胞亞群水平，改善外周血細胞毒性T淋巴細胞平衡失調狀態，提高免疫功能，增強抗腫瘤能力[46-47]。熱療通過促進1型干擾素（interferon-1，IFN-1）反應關鍵分子環磷酸鳥苷-腺苷合成酶（cyclic guanosine monophosphate-adenosine synthase，cGAS）的表達、抑制HPV致癌蛋白E6和E7的表達，幫助宿主先天免疫功能恢復，提高機體免疫力[48]。

5.3 對宮頸癌放化療不良反應的影響

宮頸癌放化療聯合熱療可顯著降低近、遠期消化道不良反應及泌尿系統不良反應的發生率，提高生活質量[49-52]；明顯降低Ⅱb～Ⅲb期宮頸癌患者淋巴囊腫的發生率[53]。熱療不僅可降低放化療引起的宮頸癌實質器官的不良反應，也明顯減輕焦慮、抑郁等負性情緒并改善生活質量[54]。

5.4 熱劑量參數在宮頸癌治療中的應用

應用生物模型評估熱療作為宮頸癌放化療增敏的有效性有助于指導在多模式環境中使用熱療進行劑量遞增的臨床研究設計[55]。在近距離放療中，熱劑量參數分析可觀察到其對晚期宮頸癌臨床結果有積極影響[56]。接受同步放化療聯合熱療的宮頸癌患者熱劑量參數與臨床結果之間的劑量效應關系被證實較低，43℃累積等效分鐘數的熱療不足以實現對同步放化療的顯著增敏[57]。

6 新的熱療技術在宮頸癌治療中的應用

調制電熱療技術（modulated electro hyperthermic treatment，mEHT）越來越多地應用于臨床腫瘤治療中，mEHT單獨治療足以抑制腫瘤生長，由于這種損傷細胞是由自噬介導，因此與自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）聯合應用增強了這種作用[58]。mEHT局部加熱骨盆區域顯著提高了腫瘤周圍溫度并增加了宮頸癌的血液灌注[59]。溫度控制在熱療治療過程中尤為重要，MRI引導下胃腸道空氣運動（Jaccard相似系數量化）是MRI測溫準確性的良好預測指標[60]，MRI引導下高強度聚焦超聲聯合熱療可靶向治療大多數晚期宮頸癌原發灶，有助于患者預后評估[60]，且基于MRI引導下高強度聚焦超聲進行輕度熱療誘導的研究正在進行中[61]。熱療與納米技術一起應用可克服非選擇性和侵入性等缺點，誘導蛋白質變性，導致細胞凋亡或壞死，增強其他療法的效果[62]，納米顆粒負載嵌段共聚物膠束系統在交變磁場下產生熱能導致腫瘤部位局部溫度升高至約43℃，增加腫瘤氧合，增強放療效果[63]；納米磁性熱療結合MRI和熱療可有效提高成像效果[64]，將具有超順磁性的納米顆粒加入生物基聚硫醚酯納米顆粒中，可以為抗腫瘤藥物靶向遞送，是熱療治療腫瘤的良好選擇[65]；雙重靶向超小銥NC可用于高效的光子熱療協同腫瘤放療[66]。研究表明，與正常皮膚細胞相比，42℃溫度和0.1%～0.2%濃度利多卡因濃度結合時，腫瘤細胞系的細胞毒性顯著增加，且其毒性與腫瘤細胞系中S期細胞的百分比（28%～57%）直接相關，可選擇性治療皮膚癌和黏膜癌，同時保護周圍正常組織[67]。

7 小結與展望

熱療既可直接殺死腫瘤細胞，也可抑制DNA修復、增強放化療敏感性、釋放抗原和激活機體免疫力，發揮抗腫瘤作用。熱療聯合同步放化療治療中晚期宮頸癌可提高患者5年生存率，減輕不良反應。熱療在宮頸癌治療中的機遇和挑戰并存：①分子生物學和基因水平明確熱療對腫瘤細胞結構、功能、代謝及微環境的作用機制，為熱療在宮頸癌治療中的應用提供理論依據，但如何精準地將熱量集中于腫瘤組織，減少周圍正常組織熱能攝入以及最佳治療溫度選擇和最優溫度分布仍面臨巨大挑戰；②在局部復發及遠處轉移宮頸癌治療中，熱療與化療、熱療與免疫治療的聯合以及聯合治療順序、間隔時間都需要更多臨床數據提供指導；③納米技術的發展日新月異，如何將納米粒子技術用于熱療中，提高熱療在宮頸癌治療中的作用仍需進一步研究；④熱療如何與其他增敏劑聯合應用于放療、化療及免疫治療中以進一步提高宮頸癌的治療效果，需更多臨床前研究及臨床試驗驗證。未來可進行更多探索：①擴大熱療在宮頸癌治療中的應用，將熱療與其他治療方式結合獲得關于最佳溫度、持續時間、順序和時間間隔的更精準數據，為臨床治療提供依據；②通過為更多抗腫瘤治療提供的交叉協同作用來實現新的多模式治療組合，并將腫瘤分子生物學、腫瘤基因修復、腫瘤乏氧以及將腫瘤微環境的相關知識應用于研究，指導宮頸癌患者的綜合和個體化臨床治療；③開發新的熱療方案，將新技術及其他增敏劑應用于熱療抗腫瘤治療中，開發和應用熱療的免疫原性及抗腫瘤作用效果，提高腫瘤治療療效。