慢性鼻竇炎伴有鼻息肉中西醫(yī)治療研究進展

黃思蓉，吳暉

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004）

0 引言

慢性鼻竇炎伴有鼻息肉（Chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP）以鼻塞、流涕，伴或不伴頭面部脹痛，嗅覺減退，甚至喪失為主要臨床表現(xiàn)。全球約5%-12%的人口罹患此病，給人們的生活質(zhì)量造成一定的影響且加重經(jīng)濟負擔(dān)[1]。中醫(yī)從病因病機出發(fā)，實證多因外邪侵襲、情志不遂、飲食失節(jié)影響肺、膽、脾胃生理功能而致病，虛證多因久病失養(yǎng)、思慮過度致肺、脾臟氣虧虛，邪氣、濕濁困滯鼻竅而為病，同時結(jié)合中藥藥理學(xué)分析，辨證論治，充分利用中醫(yī)藥優(yōu)勢。西醫(yī)目前臨床上常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素、抗生素和生理鹽水沖洗等治療，若藥物治療效果不佳，則首選內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)（endoscopic sinus surgery，ESS），其中影響竇口鼻道復(fù)合體或各鼻竇引流的鼻息肉，為手術(shù)適應(yīng)證之一[2]。通過清除鼻息肉，擴大鼻竇開口，以清除炎癥組織，減輕炎癥負荷[3]。盡管內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)對改善CRSwNPH患者鼻部癥狀有極大成效，但同時也面臨著術(shù)后高復(fù)發(fā)率、鼻腔粘連等難題。有研究指出，鼻內(nèi)鏡術(shù)后 6 個月內(nèi)約有 40% 的患者出現(xiàn)息肉復(fù)發(fā)[4]。本文旨在綜述中西醫(yī)治療方案，積極解決CRSwNP術(shù)后復(fù)發(fā)的難題，為臨床診療提供參考。

1 中醫(yī)對CRSwNP的認(rèn)識

1.1 CRSwNP的中醫(yī)病因病機

慢性鼻竇炎伴有鼻息肉屬于祖國醫(yī)學(xué)“鼻淵”“鼻息肉”“鼻痔”的范疇。鼻淵是指鼻流濁涕且量多如注的鼻部疾病，且伴隨癥狀較多，大多數(shù)人可表現(xiàn)為頭痛、頭暈、鼻塞、嗅覺減退，鼻竇區(qū)可有按壓痛，是中醫(yī)耳鼻喉科十分常見的疾病。鼻息肉一名，首見于《靈樞?邪氣臟腑病形》，至隋代《諸病源候論》簡要論述其病機及癥狀，后世尚有“鼻痔”等別名。對于鼻淵的辨證，首先當(dāng)辨其虛實之分，實性病變多由感受外邪，邪氣壅滯肺、脾胃、肝膽而產(chǎn)生，屬于中上二焦受邪；虛性病變多因肺脾氣虛，復(fù)加體內(nèi)邪毒凝滯官竅所致。陳實功[5]在《外科正宗》卷四中總結(jié)了本病的病因為外感風(fēng)濕之邪阻滯，內(nèi)有肺氣宣發(fā)肅降失常，在治療上可使用辛荑清肺飲內(nèi)服，并配合硇砂散每日外用。周燦祿等[6]從病因、病機出發(fā)，將其分為濕熱蘊積、寒濕凝聚、膽腑郁熱三個證型。王漢裕[7]則認(rèn)為鼻息肉的發(fā)生是臟腑功能失調(diào)的基礎(chǔ)上，痰、濕、熱、瘀壅滯所致。強調(diào)了該病最易復(fù)發(fā)的類型是氣虛嚴(yán)重挾濕者，臨床常有一派氣虛的表現(xiàn)，其息肉的顏色較白或色淡。陳小寧教授[8]認(rèn)為鼻痔與肺虛、風(fēng)寒、濕熱相關(guān)。目前中醫(yī)耳鼻喉咽喉科學(xué)[9]認(rèn)為鼻淵、鼻息肉的發(fā)生，實證多因外邪侵襲、情志不遂、飲食失節(jié)影響肺、膽、脾胃生理功能而致病，虛證多因久病失養(yǎng)、思慮過度致肺、脾臟氣虧虛，邪氣、濕濁困滯鼻竅致病情纏綿難愈。從病因病機出發(fā)將中醫(yī)證型分為肺經(jīng)風(fēng)熱、膽腑郁熱、脾胃濕熱、肺氣虛寒、脾虛濕困，從而辨證論治，因證選方。

1.2 中醫(yī)治療

1.2.1 中醫(yī)辨證論治

曾屹生等[10]對脾胃濕熱證型CRSwNP術(shù)后患者以利濕通竅為治法，方選黃芩滑石湯，發(fā)現(xiàn)能夠促進術(shù)腔黏膜恢復(fù)，治療總有效率較高。陳俊曦[11]以益氣健脾滲濕為治法，應(yīng)用參苓白術(shù)散加減治療肺脾氣虛證慢性鼻竇炎，促進鼻黏膜纖毛運動，抑制炎癥反應(yīng)，有效改善臨床癥狀及提高免疫功能。李靜波等[12]強調(diào)肺腎調(diào)節(jié)體內(nèi)津液輸布與排泄，維持水液代謝平衡。肺失宣肅，腎陽虛衰，則水液不行、代謝障礙，壅滯鼻竅則為鼻息肉。提出以溫陽化濕為治療總則，腎為本，肺為標(biāo)，標(biāo)本同治，使得水液代謝平衡，鼻竅通暢。胡菁等[13]研究證實通竅鼻炎顆粒具有良好的抗炎消腫作用，可緩解CRSwNP患者臨床癥狀，促進鼻腔黏膜修復(fù)，可有效降低疾病的遠期復(fù)發(fā)率。

1.2.2 中藥鼻腔外治法

陳國春等[14]對慢性鼻竇炎伴有鼻息肉術(shù)后患者應(yīng)用“化濕通竅液”霧化術(shù)腔，發(fā)現(xiàn)能有效地減輕鼻腔黏膜水腫，促進炎癥消退，加快術(shù)腔血液循環(huán)、分泌物吸收及術(shù)腔黏膜再生修復(fù)。陳新野等[15]認(rèn)為圍手術(shù)期的證型有別于鼻竇炎的常規(guī)證型，應(yīng)以活血化瘀為治則，以清熱解毒、祛腐生肌為治法。運用敗丹黃灌洗液進行鼻腔灌洗，發(fā)現(xiàn)能有效減輕術(shù)腔炎癥反應(yīng)，加快上皮化進程，縮短術(shù)腔清潔時間，提高手術(shù)療效。許鵬等[16]對鼻內(nèi)鏡術(shù)后患者運用清熱利濕通竅方霧化吸入縮短術(shù)腔黏膜上皮化時間，促進鼻黏膜纖毛功能恢復(fù)。

1.2.3 針灸治療

潘慶春等[17]采用溫針灸迎香穴及穴位針刺并聯(lián)合通竅鼻炎方治療慢性鼻竇炎，借助艾灸溫?zé)嶂裕兴幗獗砩⒑顫裰Γ沧嗤ɡ歉[、解表祛邪之效，有效降低炎性反應(yīng)，提高臨床療效，改善生活質(zhì)量。胡紅芳[18]通過針刺神庭穴、印堂穴治療慢性鼻竇炎，能夠有效促進鼻腔分泌物排出，改善鼻腔纖毛運動傳輸功能及降低炎癥反應(yīng)，從而顯著改善患者的機體免疫反應(yīng)功能，進一步證明對慢性鼻竇炎患者實施針刺治療的可行性。趙明華等[19]穴取前頂、百會、足三里，采用蒼龜探穴針法配合宣肺健脾通竅湯治療鼻竇炎患者，有效改善鼻塞、流涕、頭面部疼痛，同時健脾益氣，調(diào)節(jié)人體水液代謝，局部與整體兼顧，值得臨床推廣應(yīng)用。

1.2.4 穴位貼敷

郭成兵等[20]通過取穴主穴為內(nèi)鼻、肺，并輔以其他為配穴，諸穴合用具有疏通經(jīng)絡(luò)，宣肺開竅，同時能促進局部血液循環(huán)，消炎止痛，抗過敏，提高機體免疫能力。黃滿[21]對慢性鼻竇炎伴有鼻息肉術(shù)后患者使用參苓白術(shù)散加減聯(lián)合穴位貼敷治療，在修復(fù)鼻腔黏膜、縮短嗅覺恢復(fù)時間上作用顯著，能有效改善臨床癥狀。張燕平等[22]用黃芩、柴胡、白芷、鵝不食草制成貼敷膏，貼敷膽經(jīng)穴位 ( 風(fēng)池、完骨、足陰竅、肩井) ，并聯(lián)合丙酸倍氯米松噴鼻治療I型慢性鼻竇炎，結(jié)果表明穴位貼敷的治療組效果優(yōu)于單用鼻噴劑的對照組。

2 西醫(yī)對CRSwNP的認(rèn)識

2.1 病因與發(fā)病機制

CRSwNP的發(fā)病機制近年來成為世界范圍內(nèi)廣泛研究的焦點，盡管研究進展還不夠完善，但從發(fā)病機制入手，更能精準(zhǔn)地定位治療方法，做到有跡可循，有證可辨。有學(xué)者曾提出真菌假說[23]、金黃色葡萄球菌超抗原假說[24]、免疫屏障假說[25]、細菌生物膜假說[26]等發(fā)病機制。病因?qū)用鎰t認(rèn)為是病原微生物(細菌、病毒、真菌感染等)、鼻腔局部因素(鼻腔纖毛功能障礙、鼻腔及鼻竇解剖結(jié)構(gòu)異常)和其他因素(過敏反應(yīng)、免疫缺陷、支氣管哮喘等) 等多種致病因素共同作用的結(jié)果。

2.2 CRSwNP的分型

鼻息肉是由于鼻竇黏膜長期被炎癥反應(yīng)刺激，引起組織水腫，并向鼻腔贅生而形成，表現(xiàn)出膠原減少和組織水腫的重塑模式[27]。根據(jù)炎癥細胞浸潤的病理學(xué)特征，可將CRSwNP進一步分為嗜酸性粒細胞型慢性鼻竇炎伴有鼻息肉（eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps，ECRSwNP）和非嗜酸性粒細胞型慢性鼻竇炎伴有鼻息肉（non-eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps，non-ECRSwNP）。研究指出，在西方國家，67%-88%的CRSwNP患者鼻腔黏膜表現(xiàn)為嗜酸性粒細胞浸潤，其特征為Th2型炎癥,然而，在東亞國家，只有21.7%-59.6%的患者鼻腔黏膜表現(xiàn)出嗜酸性粒細胞增多，其特征是Th1/Th17占優(yōu)勢的炎癥[28]。通過對比ECRSwNP和non-ECRSwNP患者的發(fā)病特征得出，哮喘和變應(yīng)性鼻炎在ECRSwNP中患病率更高，外周血嗜酸性粒細胞和血清總IgE水平更高等特點[29]，并且組織嗜酸粒細胞增多對于CRSwNP復(fù)發(fā)的預(yù)測價值最高[30]，由此看出嗜酸性粒細胞在鼻息肉發(fā)病及復(fù)發(fā)中占很大因素。

2.3 西醫(yī)治療

2.3.1 手術(shù)治療

EPOS 2020中指出手術(shù)是CRSwNP的最佳治療方法[1]，功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)可徹底清除鼻腔鼻竇病變，充分改善鼻竇的通氣引流，但術(shù)后鼻腔鼻竇的滲出物、粘連帶如不能及時清除，竇口可再次狹窄阻塞，因此術(shù)后鼻腔清理是防止發(fā)生鼻腔粘連，提高鼻內(nèi)鏡手術(shù)治愈率的關(guān)鍵[31]。Rafaela Veloso-Teles等[32]發(fā)現(xiàn)CRSwNP患者接受鼻內(nèi)鏡手術(shù)，術(shù)后所有鼻癥狀均有改善，其中鼻塞恢復(fù)率最高，嗅覺減退恢復(fù)率最差。31%的患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，有7%需要手術(shù)再干預(yù)。陳志鵬等[33]發(fā)現(xiàn)慢性鼻竇炎伴有鼻息肉行鼻內(nèi)鏡手術(shù)可提高患者鼻腔、鼻竇通氣功能，且有效改善其嗅覺障礙。目前鼻竇功能性手術(shù)聯(lián)合藥物治療是廣泛應(yīng)用的治療方案，藥敏實驗結(jié)果提示藥物治療聯(lián)合FESS術(shù)應(yīng)用于細菌感染的慢性鼻竇炎伴鼻息肉，有利于改善患者鼻部癥狀、生活質(zhì)量，降低疼痛感[34]。賴聞等[35]運用鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療CRSwNP療效明顯，同時配合定期隨訪換藥及綜合治療可減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。

2.3.2 鼻腔沖洗

指南推薦鼻腔鹽水沖洗可作為單一療法或輔助療法治療CRSwNP術(shù)后患者，且療程不少于4周[2]，術(shù)后早期進行鼻腔鹽水沖洗可有效清除鼻腔結(jié)痂和防止黏連。王軍等[36]將高滲鹽水應(yīng)用CRSwNP鼻內(nèi)鏡術(shù)后患者進行鼻腔沖洗，發(fā)現(xiàn)術(shù)腔黏膜水腫、痂皮產(chǎn)生、囊泡形成均較對照組有明顯減輕。周昕等[37]提出口服濟生烏梅片聯(lián)合鼻腔沖洗治療CRSwNP，能夠明顯縮小鼻息肉體積，促進黏膜恢復(fù)，改善鼻腔通氣，效果與鼻用激素療效相近，關(guān)鍵是沒有激素的不良反應(yīng)，對臨床診療有較大意義。劉俊平[38]對慢性鼻竇炎患者術(shù)后進行鼻腔沖洗發(fā)現(xiàn)可顯著改善其鼻黏膜形態(tài)與功能，改善患者鼻腔纖毛傳輸速率，提升嗅覺功能。

2.3.3 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎作用，能夠誘導(dǎo)炎性細胞凋亡、抑制炎癥細胞因子的產(chǎn)生和改善血管通透性。研究表明口服和鼻用糖皮質(zhì)激素治療可減少息肉的大小、改善鼻部癥狀和減少鼻息肉術(shù)后復(fù)發(fā)的次數(shù)[39]。鼻用糖皮質(zhì)激素作為治療CRSwNP的臨床一線用藥，余滋中等[40]鼻內(nèi)鏡術(shù)后應(yīng)用布地奈德鼻噴劑治療慢性鼻竇炎伴有鼻息肉患者，通過緩解患者鼻腔內(nèi)炎癥反應(yīng)來減輕臨床癥狀，同時促進鼻腔功能恢復(fù)，術(shù)后復(fù)發(fā)率低，值得臨床推廣使用。王明等[41]研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可顯著促進了纖毛組裝和運動功能的恢復(fù)，提高鼻黏膜上皮纖毛的清除功能以消除炎癥。Vishal Pundir[42]發(fā)現(xiàn)在CRS圍手術(shù)期中，術(shù)前局部噴鼻和口服應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可顯著減少術(shù)中出血量，縮短手術(shù)時間。

2.3.4 抗生素

CRS的發(fā)病與細菌、病毒、真菌感染有一定的關(guān)系，因此抗生素治療發(fā)揮著重要作用。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，特別是14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類，除了抗菌作用外，還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用。這類藥物以羅紅霉素、克拉霉素、紅霉素為主，指南推薦長期小劑量口服，療程不少于12周[43]。唐雋等[44]將紅霉素與離體鼻息肉組織共同培養(yǎng)，通過原位細胞凋亡檢測，發(fā)現(xiàn)紅霉素能促進鼻息肉組織中嗜酸性粒細胞的凋亡。宋巖等[45]發(fā)現(xiàn)長期低劑量口服羅紅霉素（250mg/天）對慢性鼻竇炎有較好療效，能顯著促進鼻息肉上皮細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，早期口服小劑量克拉霉素，可抑制血管內(nèi)皮細胞生長，破壞細胞生物膜的生成，具有較強的抗炎、抗菌效果[46]。Varvyanskaya和Lopatin[47]對 ESS 后 CRSwNP 患者進行了一項隨機對照試驗，結(jié)果表明接受克拉霉素（250 mg/天）24周的患者，其SNOT-20、VAS 和內(nèi)鏡檢查評分明顯優(yōu)于未接受克拉霉素治療的患者。

2.3.5 黏液溶解促排劑

粘液纖毛清除（MCC）是一種先天性免疫機制，其中纖毛上皮細胞將氣道表面的液體，主要是黏液，吸附病原體和其他吸入性粉塵，推向喉嚨，使其可以吞咽或吐出[48]。竇口鼻道復(fù)合體的阻塞和引流障礙，進而影響鼻腔纖毛的正常運動，使得鼻腔分泌物粘稠、不易排出，是慢性鼻竇炎發(fā)病的主要原因之一。黏液溶解促排劑可溶解或液化分泌物，進一步改善黏膜纖毛的清除功能。李偉利等[49]在CRSwNP圍手術(shù)期應(yīng)用桉檸蒎腸溶膠囊，刺激鼻腔纖毛運動，促進黏液運轉(zhuǎn)排出，減輕黏膜腫脹、炎癥反應(yīng)，減少囊泡、肉芽、息肉的復(fù)發(fā)。陳君[50]運用吉諾通膠囊治療慢性鼻竇炎，發(fā)現(xiàn)其能溶解粘液、調(diào)節(jié)分泌功能，同時促進粘液纖毛運動，增強纖毛清除功能，加快粘液排出。

2.3.6 生物制劑

近年來，西方國家通過評估一些靶向Th2型炎癥反應(yīng)成分中生物制劑的療效，美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)生物制劑作為成人CRSwNP的補充維持治療[51]。其中dupilumab[52]是一種針對白細胞介素（IL4-Rα）鏈的單克隆抗體，可阻斷IL-4和IL-13介導(dǎo)的信號，是美國第一種被批準(zhǔn)用于治療CRSwNP的生物制劑。也是目前唯一被許可用于治療CRSwNP的生物制劑。Mepolizumab和Reslizumab是針對IL-5的單克隆抗體，K, H. J.等[53]應(yīng)用Mepolizumab治療復(fù)發(fā)性、難治性、嚴(yán)重的雙側(cè)鼻息肉癥狀，發(fā)現(xiàn)改善了鼻息肉的大小和鼻阻塞。Reslizumab可降低CRSwNP患者的血液嗜酸性粒細胞計數(shù)，降低血清和鼻腔分泌物中的IL-5水平[54]。Omalizumab是針對IgE的單克隆抗體。研究表明，Omalizumab可減少伴發(fā)哮喘的CRSwNP患者的上下氣道癥狀、降低鼻內(nèi)鏡下鼻息肉評分以及避免手術(shù)治療[55]。目前基于CRSwNP內(nèi)型確定患者標(biāo)準(zhǔn)和識別治療生物標(biāo)志物可能有助于優(yōu)化CRS治療策略，提高生物制劑的治療效果[56]。然而在進行內(nèi)型、生物標(biāo)志物和生物制劑的研究需要大量的投資，國內(nèi)對于生物制劑的應(yīng)用尚未成熟。

3 前景與展望

近年來，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)采取鼻內(nèi)鏡手術(shù)聯(lián)合藥物治療CRSwNP能夠明顯減輕鼻腔黏膜炎癥，改善鼻部癥狀，從而提高生活質(zhì)量，但存在術(shù)后鼻腔粘連、易復(fù)發(fā)等問題，需定期隨訪術(shù)腔清理。中醫(yī)藥方面則充分發(fā)揮辨證治療、整體觀念的優(yōu)勢，且不良反應(yīng)少，但目前中醫(yī)藥治療CRSwNP的作用機制及中藥藥理學(xué)研究相關(guān)文獻較少。研究表明，單純西醫(yī)治療，療效有限，復(fù)發(fā)率高，中西醫(yī)結(jié)合治療CRSwNP更具優(yōu)勢，復(fù)發(fā)率更低，是當(dāng)前的最佳治療方式。在總結(jié)西醫(yī)臨床實踐經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，揚長避短，同時進行多中心、大樣本的臨床研究，進一步深入探討中醫(yī)藥治療CRSwNP的作用機制及中藥相關(guān)藥理學(xué)研究，為中西醫(yī)結(jié)合治療CRSwNP提供一定參考。