2型糖尿病對原發性膜性腎病臨床轉歸的影響

田志霞，李恒，韋麗，于雪芳，賈俊亞，閆鐵昆，李棟△

原發性膜性腎病（PMN）是引起腎病綜合征常見的免疫性腎小球疾病之一。現有研究顯示，即使采用積極的糖皮質激素聯合烷化劑或鈣調神經磷酸酶抑制劑治療，臨床也僅有約50%的患者能夠實現蛋白尿的完全緩解［1-2］。因此，明確影響PMN患者蛋白尿完全緩解的危險因素非常必要。經腎穿刺活檢術證實，糖尿病合并腎病患者中20%～40%的患者為非糖尿病腎病［3］，而PMN是非糖尿病腎病中最常見疾病［4］。但目前有關糖尿病與PMN相關研究尚少見。本研究旨在比較PMN合并2型糖尿病（T2DM）和未合并T2DM患者的臨床病理特征，探討T2DM是否與PMN的臨床轉歸有關。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性收集2018年11月—2021年6月于天津醫科大學總醫院經腎臟穿刺活檢術證實的PMN患者。糖尿病診斷符合我國糖尿病防治指南［5］提出的診斷標準。PMN尿蛋白完全緩解標準［6］：24 h尿蛋白≤0.3 g。腎功能惡化定義［7］：估計腎小球濾過率（eGFR）下降至基線水平的30%或隨訪期間進展到終末期腎病（ESRD）。診斷標準：除外繼發性因素，根據2016年國際腎臟病學會/腎臟病理學會（ISN/RPS）增生性腎小球腎炎病理分型診斷PMN；按Ehrenreich-Churg PMN標準分期。納入標準：（1）隨訪時間≥6個月。（2）年齡≥18歲。排除標準：（1）惡性腫瘤。（2）糖尿病腎病。（3）PMN合并其他腎小球疾病。（4）腎移植手術史。（5）1型糖尿病。（6）治療過程中出現其他特殊并發癥或需特殊用藥者。

1.2 治療方案依據2019年改善全球腎臟病預后組織提出的指南，治療方案主要分為免疫抑制劑治療和單用非免疫抑制劑治療，并依據患者PMN及糖尿病病情，隨訪調整用藥。免疫抑制劑治療主要包括單用激素治療、單用他克莫司治療、激素+他克莫司或環磷酰胺、激素+其他免疫抑制劑、單用其他免疫抑制劑，其他免疫抑制劑包括美羅華、雷公藤多甙片、來氟米特、嗎替麥考酚酯片。非免疫抑制劑治療主要包括腎素-血管緊張素系統的抑制劑、抗凝劑、利尿劑和降脂藥物。糖尿病的治療方案包括口服降糖藥物、皮下胰島素注射和生活方式管理（包含飲食、運動和戒煙戒酒等方面）。

1.3 數據收集及分組 收集患者年齡、性別、體質量指數（BMI）、吸煙情況、血壓等一般資料，空腹血糖、肌酐、白蛋白、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、24 h尿蛋白定量、血清抗磷脂酶A2受體（PLA2R）等臨床資料，腎穿刺時的腎小球硬化、間質纖維化、腎小管萎縮、系膜區增生、基底膜厚度等病理資料。通過電話或門診每月隨訪并收集24 h尿蛋白和肌酐數據，隨訪至少6個月，隨訪截止至2021年12月或失訪。按PMN診斷之前是否已確診T2DM分為PMN合并T2DM組和PMN組。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0軟件進行數據分析。符合正態分布且方差齊的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，非正態分布計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較應用Mann-WhitneyU秩和檢驗。計數資料以例（%）表示，組間采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法比較2組患者的生存曲線，采用Cox比例風險回歸分析其影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組的一般資料比較共納入PMN患者246例，中位隨訪時間18（12，24）個月。PMN合并T2DM組血糖、血尿酸、LDL-C水平均高于PMN組，24 h尿蛋白定量低于PMN組，差異有統計學意義（P＜0.05）。2組間性別、年齡、eGFR、BMI、血壓、血紅蛋白、血漿白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、血鉀、PLA2R水平差異無統計學意義（P＞0.05）。2組患者的治療方案差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 2 組患者的病理資料比較PMN合并T2DM組病理分期中Ⅲ+Ⅳ期比例較PMN組升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；2組腎小球硬化、腎小球球形硬化數占總數的百分比、階段性硬化、階段性硬化數占腎小球總數的百分比、缺血性硬化、缺血性硬化數占腎小球總數的百分比、間質纖維化、腎小管萎縮、系膜區增生、基底膜厚度比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 2 組患者的預后比較在隨訪期間，共56例達到尿蛋白完全緩解，其中PMN合并T2DM組13例，PMN組43例。Kaplan-Meier曲線顯示PMN合并T2DM組累積完全緩解率較低（Log-rankχ2=4.391，P＜0.05），見圖1。在腎功能預后方面，PMN合并T2DM組中有8例（19.0%）腎功能惡化，其中1例（1.6%）在隨訪12個月后進展為終末期腎病。PMN組中有15例（8.1%）腎功能惡化，其中1例（0.5%）在隨訪21個月后進展到終末期腎病。2組患者腎功能惡化率差異無統計學意義（Log-rankχ2=0.899，P＞0.05），見圖2。

Tab.1 Comparison of baseline features between the two groups of patients表1 2組患者的基線特征比較

Tab.2 Comparison of pathological features between the two groups of patients表2 2組患者的病理特征比較

Fig.1 Kaplan-Meier survival analysis of cumulative complete response rates in two groups of patients圖1 2組患者累積完全緩解率的Kaplan-Meier曲線

Fig.2 Kaplan-Meier survival analysis of cumulative renal deterioration in two groups of patients圖2 2組患者累積腎功能惡化率的Kaplan-Meier曲線

2.4多因素Cox回歸分析以所有患者隨訪期間是否發生尿蛋白完全緩解（否=1，是=0）為因變量，以單因素分析差異有統計學意義或單因素分析未發現差異有統計學意義，但臨床上認為與因變量關系密切的變量為自變量，包括空腹血糖、尿酸、LDL-C、24 h尿蛋白定量、病理分期（Ⅰ+Ⅱ期=0，Ⅲ+Ⅳ期=1）、合并T2DM（否=1，是=2），進行多因素Cox回歸分析，結果顯示合并T2DM和24 h尿蛋白定量增加是PMN患者尿蛋白未完全緩解的危險因素（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of incomplete remission in PMN patients表3 PMN患者未完全緩解的多因素Cox回歸分析

3 討論

PMN是膜性腎病中常見的病理類型，占70%，且發病率呈上升趨勢［8-9］。臨床鏡檢主要的病理變化：腎小球基底膜異常增厚，免疫熒光上皮下IgG伴或不伴補體C3沿基底膜沉積，上皮下電子致密物大量沉積，緣于補體的激活及膜攻擊復合物C5b-9產生、IgG沉積。其臨床主要表現為基底膜損傷產生的大量蛋白尿，25%～30%的PMN繼發于惡性腫瘤、感染、結締組織疾病、藥物和空氣污染等。PMN和糖尿病分別是增長速度較快的原發性腎小球疾病和代謝性疾病，且在PMN增長人群中合并糖尿病的比例逐年增加，故糖尿病對PMN轉歸的影響程度已成為臨床上關注的問題。

目前，我國糖尿病患病率已高達9.7%，并且近幾年發病率仍呈上升趨勢［10-11］。有研究顯示，高血糖可通過增加血管緊張素Ⅱ的生成，誘導內皮功能障礙，并導致腎血流動力學改變，這可能會影響尿蛋白的緩解和腎臟功能變化，且在病理證實的合并糖尿病的非糖尿病腎病患者中，PMN占50%以上［12］。但T2DM是否影響PMN尿蛋白完全緩解和腎功能惡化的相關研究較少。

本研究發現，與PMN組相比，PMN合并T2DM組患者的血尿酸、LDL-C、血糖水平較高；尿酸的升高可能與糖尿病患者存在胰島素抵抗有關，高水平的胰島素促進近端腎小管重吸收尿酸鹽和物質代謝紊亂引起內源性嘌呤的增加［13］。糖尿病患者存在的LDL-C的異常可能與線粒體功能障礙、氧化應激、活性氧的過度增加和炎癥狀態導致的胰島素抵抗有關［14］。同時，與PMN組相比，PMN合并T2DM組尿蛋白定量水平降低，這與既往研究稍有不同，考慮與本研究納入部分未使用免疫抑制劑治療的人群有關，并且既往研究顯示高血脂、高水平尿蛋白是PMN未緩解的危險因素［15-16］。僅從尿蛋白因素考慮PMN合并T2DM患者低尿蛋白，應較易改善其自身預后，但本研究觀察2組患者的尿蛋白緩解曲線，PMN合并T2DM組的患者累積尿蛋白完全緩解率低于PMN組，且多因素Cox回歸分析顯示合并T2DM是PMN未能達到尿蛋白完全緩解的獨立危險因素，這與Xie等［17］研究結果一致。這可能由于高糖環境下腎臟存在血流動力學異常，且過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，從而會影響蛋白尿的完全緩解，但其影響的潛在具體機制尚不清楚，值得進一步研究。

既往研究顯示eGFR下降30%與終末期腎臟病高度相關，可作為有效預測腎功能惡化的指標［18］。在本研究中，2組患者的腎功能惡化率差異無統計學意義。腎功能下降與T2DM無明顯關聯性。既往研究顯示PMN患者在診斷時接受鈣調神經磷酸酶抑制劑或鈣調神經磷酸酶抑制劑聯合糖皮質激素治療，10年后終末期腎衰竭的發生率低于10%［19］。且高糖環境下，腎臟存在高灌注、高濾過狀態，這可能一定程度上闡釋糖尿病對PMN患者腎功能惡化無明顯影響的原因。

本研究重點探討PMN合并T2DM患者的臨床結局，包括蛋白尿完全緩解或腎功能惡化，為合并糖尿病的PMN患者的預后評估提供參考依據。糖尿病的病程及其他并發癥影響PMN的尿蛋白完全緩解需待進一步研究。本研究為單中心研究，且接受腎活檢的患者通常是有選擇性的，這種選擇偏倚可能增加研究結果的不確定性。本研究未收集PMN復發的數據，未明確T2DM是否與復發有關聯。因此，未來需要多中心研究及延長隨訪時間，以驗證T2DM與PMN臨床轉歸的相關性。