腦卒中相關危險因素的研究進展

李浩男，張強

(三峽大學第一臨床醫學院[宜昌市中心人民醫院]神經內科&三峽大學神經病學研究所,湖北宜昌 443003)

0 流行現狀

腦卒中是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中。在過去的近30年中，我國腦卒中患病率明顯上升，目前我國腦卒中現患人數高居世界首位[1]，且發病率仍呈顯著上升趨勢，與發達國家降低趨勢相反[2]。全球疾病負擔研究（Global Burden of Disease Stud y，GBD）數據顯示，2005年至2019年間，我國缺血性腦卒中發病率由117/10萬上升至145/10萬，中國腦卒中發病率持續高于全球平均水平。更為嚴峻的是腦卒中已成為國民第一位的死亡原因[3]。

1 腦卒中相關危險因素

腦卒中相關危險因素主要分為可進行醫學干預因素和不可進行干預因素。其中，不可干預的危險因素包括年齡、性別、種族和家族遺傳。可干預危險因素包括高血壓、糖尿病、血脂異常、冠心病及房顫、BMI、運動缺乏、吸煙等。有研究表明，近20年來隨著這些危險因素的比例大幅提升，可能導致腦卒中的發病年齡和發病人數增加，從而直接導致患病率增加[4]。由此可以得出，危險因素暴露率的增多與腦卒中的發生有著密切的關系。現針對卒中的危險因素分別進行綜述。

1.1 主要不可干預的危險因素

1.1.1 種族

不同種族的人群卒中發病率及死亡率有較大差異。黑人與白人發生卒中的風險是顯而易見的。尤其在中年觀察到的差異最大，How ard[5]長達8.2年的隨訪研究發現，相比較于白人，45-64歲的黑人發生卒中的風險是其的2-3倍。北曼哈頓的研究表明[6]，生活在同一城市社區的人群，西班牙裔較白人發生卒中的風險增加了2倍。但是，造成發生卒中的種族差異原因尚不十分明確，除了傳統的危險因素影響之外，生物和遺產因素的影響仍需未來更進一步的研究。

1.1.2 家族遺傳

家族史作為一項獨立的危險因素，其影響不僅體現在遺傳基因上，還通過共同的生活方式及危險因素發揮作用。一項20567名參與者的隊列研究表明[7]，家族史陽性人群更容易患高血壓，而高血壓作為卒中最重要的危險因素，可能也是卒中遺傳的重要組成部分，家族遺傳帶來的影響還體現在血脂、血糖、飲食及吸煙等多方面，但都不及高血壓顯著。ChoiJC等人[8]基于亞洲人群的研究評估了家族史與發生卒中的關聯，父親母親和兄弟姐妹病史對于發生卒中的優勢比分別為2.07、2.16和4.21，陽性兄弟姐妹病史與中風的相關性反而更強，這可能與環境因素在共同家庭中的作用有關。

1.2 主要可干預的危險因素

1.2.1 高血壓

根據現有國內腦卒中危險因素研究發現[9-10]，對于我國整體人群上來說，在眾多危險因素中高血壓是腦卒中最重要的危險因素。長期的血壓控制不佳會導致血管內壁粥樣硬化的形成及加重。Zhang XF[11]研究發現，亞洲人患高血壓的總卒中風險比(RR)高于白人患者。研究表明，無論是收縮壓或舒張壓升高，都會導致卒中發病率升高，且與缺血性腦卒中及出血性腦卒中的發病率均成正相關[12]。一項大型研究發現[13]，血壓變異性（BPV）與缺血性腦卒中的發生風險呈正相關，缺血性腦卒中的發生風險隨血壓指數的上升而增高。目前，平均動脈壓（MAP）和脈壓（PP）都被作為卒中發生的預測因子[14]。在一項納入5097名高血壓患者的前瞻性研究中[15]，PP、MAP、在增加5 mmHg時的危險比分別為1.095(1.070 ～ 1.121)、1.173(1.139 ～ 1.208)，MAP比PP對于腦卒中的發生有著更強的影響作用。最近有研究表明[16]，與原發性高血壓相比，由原發性醛固酮增多癥導致的腦卒中發生風險更高。

1.2.2 血脂異常

血脂異常包括總膽固醇、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白（HDL）共4項指標的代謝紊亂。血脂異常會導致血管內膜損傷從而增高發生腦卒中的風險。目前研究認為，低密度脂蛋白是一種具有細胞毒性的脂蛋白，可促進泡沫細胞的形成，從而導致動脈硬化[17]。高密度脂蛋白是公認的血管內膜保護因子，具有抗氧化的作用。目前，LDL和氧化低密度脂蛋白(OxLDL)水平被認為與復發性中風有關，OxLDL/LDL可作為輕型卒中和短暫性腦缺血發作患者卒中復發的有力指標[18]。TG也是重要的腦卒中危險因素，一項納入790名缺血性卒中患者的研究提出，TG值與發生卒中的嚴重程度呈負相關性[19]，低水平的TG值與卒中的嚴重程度有關[20]。Zhang等[21]納入3914名參與者長達20.1年的隨訪研究發現，不同總膽固醇水平（＜5[參考]、5-5.9、6-6.0、≥7.0mmol/L）的多變量調整風險比對于男性缺血性卒中(Ptrend=0.02)為1.00、1.06、1.19和1.27，女性腦出血性卒中(Ptrend=0.02)分別為1.00、0.58、0.61和0.50，即男性的總膽固醇水平與發生缺血性卒中的風險呈正比，而女性總膽固醇水平與發生出血性卒中風險呈負相關。

1.2.3 糖尿病

糖尿病是腦卒中發生的一項重要危險因素，大約有1/3的急性腦卒中患者既往有糖尿病病史。周冰凡等人[22]隊列7年隨訪結果顯示，在總的隊列人群中糖尿病對于缺血型卒中發病的相對危險達到3.05，在女性中則達到5.58，這表明糖尿病對于腦卒中的發生具有性別差異性，對于女性的致病作用更加明顯。有效的控制血糖，能夠降低腦卒中的發生，且對于已發生腦卒中的患者來說，將血糖控制達標，能夠改善患者的預后。一項包含96110名參與者的大型前瞻性研究表明[23]，不管是低或高水平的空腹血糖水平，都將會帶來更高的腦出血發生風險。

1.2.4 心臟疾病

心臟疾病主要包括冠心病及心房顫動，尤以心房顫動最為關鍵。主要因為房顫引起血栓形成，如果發生血栓脫落容易導致心源性栓塞型腦卒中的發生。有研究表明，具有房顫病史的患者，發生腦卒中的風險是正常人的5倍[24]。因此，對于檢查出房顫的患者，應及時規范的應用抗凝藥物治療，并定期的進行凝血功能的監測。

1.2.5 體重指數BMI

隨著我國經濟的發展，我國人群肥胖的發生率不斷增高，正常的體重指數為18.5-24。有研究顯示[25]我國肥胖與超重患病率為5.2%和28.1%，且仍呈上升的趨勢。肥胖及超重是缺血性卒中的重要危險因素，但對于出血性腦卒中的發生無明顯影響[26]。有Meta表明[27]，BMI指數超標的人發生腦卒中的風險是正常者的1.81倍，且發生卒中的風險與BMI指數的升高呈正相關。

1.2.6 吸煙

WHO有報告提出，全球約1/5的心腦血管疾病是由吸煙導致的，吸煙是腦卒中發生的獨立危險因素。因為煙草中的尼古丁刺激交感神經，使血管收縮，血壓升高，還促進血小板聚集和動脈粥樣硬化斑塊的形成，對血管內壁進行極大的損害。在納入23篇文獻的Meta分析中表明[28]，吸煙與缺血性腦卒中和出血性卒中聯系的合并OR值分別為2.60和2.00，缺血性腦卒中與吸煙關聯強度較出血性腦卒中更高，另外，該研究還提出被動吸煙者發生腦卒中的風險較吸煙者更高。

1.2.7 缺乏運動

經常運動的人比運動缺乏者發生腦卒中的風險及死亡率低，這可能與經常鍛煉的人能將血壓值、血糖值及體重指數BMI控制的更好有關[29]。

1.2.8 飲酒

多數研究表明，飲酒對腦卒中的發生具有雙向性，即少量飲酒對于心血管具有保護作用，大量飲酒會增加腦卒中發生的風險，但酗酒與出血性中風亞型的相關性強于缺血性中風。一項對于35項研究的Meta分析表明[30]，每天飲酒量≤12g的飲酒者發生缺血性卒中的風險相比于戒酒者反而更低，適度飲酒（12-23克/天）發生缺血性卒中的風險降低25%，但出血性卒中的發生風險隨著飲酒而增加。缺血性中風本身是由許多不同的病理生理機制引起的，飲酒可能對不同的缺血性卒中亞型有不同的影響[31]，但飲酒與卒中亞型的關聯還有待進一步研究。

1.2.9 同型半胱氨酸（HCY）

目前，大多數學者都認為高同型半胱氨酸與缺血性腦卒中的發病密切相關。在一項Mete分析中[32]，相比較于對照組，缺血性卒中組的Hcy水平顯著升高（SMD=1.15，95%CI=0.85-1.45，P＜0.05)在卒中亞型分析中大動脈粥樣硬化型卒中（LAA）患者的Hcy水平又顯著高于的其他TOAST亞型的卒中患者（大動脈粥樣硬化型：SMD=2.12，95%CI=1.40-2.84，P＜0.05；小血管閉塞型：SMD=1.10，95%CI=0.72-1.48，P＜0.0 5；心源性栓塞型C E:S M D=1.1 7，95%CI=0.64-1.71，P＜0.05；其他原因的：SMD=0.88，95%CI=0.53-1.24，P＜0.05；不明原因：SMD=1.50，95%CI=0.66-2.33，P＜0.05）。可能因為血漿Hcy升高可能促進大血管動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化在LAA的發生中起關鍵作用。最近的研究表明[33]，高Hcy水平人群中缺血性中風的風險比低水平人群高1.71倍。因此，降低HCY水平可以起到有效的預防發生缺血性腦卒中的風險。

1.2.10 頸部血管狹窄（閉塞）

頸動脈的狹窄或者閉塞可引起血流通過減少，從而導致大腦的灌注不足，引起腦組織神經功能的損傷，另外頸動脈斑塊的破裂和脫落也可以引起血管的閉塞，進而導致缺血性腦卒中的發生。在Polak等[34]包含6255名患者為期7.8年的隨訪研究表明，頸總動脈（CCA）的外模間直徑（IAD，即動脈近壁和遠壁的中膜外膜界面之間的距離）是缺血性卒中的重要獨立預測因子，IAD每增加一毫米，缺血性卒中的風險比為1.86（95%CI：1.59，2.17），這種關聯的原因目前尚不明確，仍需更多的研究來進一步證實。

1.2.11 炎癥

炎癥生物標志物包括控制炎癥反應的細胞因子、趨化因子和急性期反應物。炎癥介質白細胞介素6(IL-6)、c反應蛋白(CRP)和脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)的升高與卒中風險增加有關。Smith等人研究發現[35]，高CRP水平與腦卒中發生后的嚴重程度有關。有研究[36]證實了高CRP水平與中風嚴重程度以及出院時認知和功能不良預后之間的相關性，且高CRP水平相比較于輕度增高具有更高的敏感性。總之高水平CRP可作為判斷缺血性卒中的預后的參考指標。

1.2.12 睡眠呼吸暫停（OSA）

睡眠呼吸暫停是一種常見的疾病，表現為睡眠期間反復出現呼吸暫停和呼吸不足，近年來，越來越多的研究表明，睡眠呼吸暫停與腦卒中的發生具有密切關系。Li[37]等人在10項前瞻性研究的Meta分析表明，患有OSAS人群發生卒中事件風險增加兩倍（相對風險[RR]2.10；95%CI，1.5-2.93）。目前，關于OSA引起卒中的機制尚不完全明確，兩個心源性因素被認為參與了該事件的發生。一種是心房顫動，它被確定為最常見的卒中心臟來源。房顫產生的栓子被認為是潛在OSA患者中風的來源[38]。其二是卵圓孔未閉，卵圓孔未閉在人群中十分常見，當它與OSA一起發生時，它會增加在睡眠期間發生卒中的心源性栓塞的風險[39]。

1.2.13 偏頭痛

偏頭痛作為神經科最常見的疾病之一，大約有1/3的偏頭痛發作之前會有先兆，現已有越來越多的研究表現偏頭痛與腦卒中的發生密切相關。一項涉及11篇文章共2221888名參與者的Meta表明[40]，偏頭痛患者的發生缺血性卒中的風險增加50%以上。在北曼哈頓的研究中[41]，偏頭痛患者發生亞臨床腦梗死(SBI)的比率增加了一倍。特別是對于那些既往無高血壓、糖尿病及高脂血癥等基礎疾病的女性，更應該關注因先兆性偏頭痛發生卒中的風險，且與無偏頭痛病史的女性相比，在過去一年內有過視覺先兆性偏頭痛的女性發生卒中的幾率高6.9倍[42]。

1.2.14 鋅缺乏

鋅是人體中含量第二高的金屬，是人體必需的微量元素。鋅缺乏與許多代謝過程的損害、免疫功能受損導致的對感染的抵抗力降低及傷口愈合和止血障礙有關。MunshiA等人研究指出[43]卒中患者的血清鋅濃度低于健康對照組，而銅和鐵的濃度沒有顯著差異，但鋅/銅比值在出血性卒中發病機制中的作用尚未明確。可能是因為，血腦屏障(BBB)和鋅之間關系密切，鋅缺乏會影響大腦中的微環境，從而導致病理性損傷，鋅可以作為保護卒中患者血腦屏障和減少出血轉化、炎癥和水腫的潛在靶標[44]。

1.2.15 腸道微生物

大腦和腸道之間的雙向交流通常被稱為腦-腸或腸-腦軸。卒中會導致腸道運動障礙、腸道菌群失調，但最近的研究表明，腸道微生物群可能引發全身炎癥，從而調節宿主炎癥以促進缺血性卒中發病機制[45]。腸道微生物群調節具有較強改善大腦缺血性損傷方面的作用[46]，Spychala等人[47]的研究表明，通過對抗生素敏感小鼠微生物組成的改變，可減少梗死體積，同時改善梗死后抗生素敏感小鼠的恢復結果。其中厚壁菌門/擬桿菌門比率與缺血性梗死之間的關聯似乎在小鼠模型中得到證實，厚壁菌門/擬桿菌門比率的增加是衰老和生態失調的標志，較高的比率會加重缺血性中風后小鼠的神經功能缺損，并可能增加死亡率。還有研究發現[48]，在生態失調后的缺血性腦梗死中，梭菌屬、乳酸菌屬、和擬桿菌屬的含量更高，這三種微生物菌群對于維持免疫平衡至關重要，因為它們有助于促進Treg細胞的生長，從而通過產生SCFAs來促進抗炎反應。

2 總結

綜上所述，除性別、年齡、種族及家族遺傳等不可預防性的危險因素以外，高血壓、血脂異常、心臟疾病、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、頸動脈狹窄或閉塞、及炎癥與感染等都是可通過干預與調控的危險因素，通過對這些危險因素的積極干預，可顯著降低發病率及改善預后。但現在對于血脂各個亞型與發生腦卒中后的嚴重程度有待深入系統研究，飲酒與缺血性卒中亞型的關聯仍需進一步探討。另外，頸總動脈的外膜間直徑也是缺血性卒中的危險因素，其中的病理機制仍需更多的研究來進一步證實。未來的研究可向微量元素方面傾斜，進一步闡明微量元素與卒中發生的關聯對于發生鋅缺乏癥的高危人群，如年齡大65歲、患有高血壓、糖尿病、肥胖癥等，應及時檢查血清或血漿中的鋅水平。目前，對于腸道微生物菌群與腦卒中的關聯的研究多在動物實驗階段，有自身的局限性，但也反映出人類微生物組在缺血性卒中的臨床意義中存在巨大潛力，調節腸道微生物菌群的療法可能會是一種很有前途的潛在方法，厚壁菌門/擬桿菌門比例的調節可能是治療缺血性中風的潛在目標。