肺炎鏈球菌性疾病防治的研究進展

劉鎖紅 遲戈夫 馮金章

內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院全科醫(yī)學科，內蒙古呼和浩特 010000

肺炎鏈球菌（streptococcus pneumoniae，SP）是一種常見的革蘭陽性菌，可引起各種疾病，包括非侵襲性肺炎鏈球菌疾病（non-invasive pneumococcal disease，NIPD），如中耳炎、社區(qū)性肺炎，侵襲性肺炎鏈球菌疾病（invasive pneumococcal disease，IPD），如腦膜炎、骨髓炎。5歲以下、65歲以上及有基礎疾病且免疫力低下的人群是SP感染的高危人群。據不完全統(tǒng)計，全球每年有數百萬人死于SP感染，從年齡層面看，兒童占大部分，其中＜5歲死于SP感染的兒童約占60%；從地域層面看，發(fā)展中國家的發(fā)病率和病死率高于發(fā)達國家[1-2]。接種疫苗和使用抗生素是現階段控制SP感染的最佳方案。但近年來因為抗生素的濫用，細菌耐藥率逐年增高。同時，由于SP血清型種類繁多，且存在地域差異，使得已投入使用的SP疫苗受到了一定的限制，無法滿足人民健康的需要，因此，探究SP感染的新型防治手段迫在眉睫。現結合當前文獻，對防治SP感染的可行方案予以概述，為控制SP感染提供新的思路。

1 肺炎鏈球菌性疾病（pneumococcal disease，PD）疫苗的研究進展

當前，PD已給全球造成嚴重的公共衛(wèi)生問題，世界衛(wèi)生組織（WHO）也已將PD列為亟需用疫苗預防的疾病[3-4]。目前，預防PD最可靠的方法是接種疫苗。肺炎鏈球菌多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV）和肺炎鏈球菌多糖結合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV）是當前常見的疫苗，涵蓋了PD最常見的血清型。

1.1 關于PPV和PCV的研究進展

1.1.1 PPV23和PCV13 目前已上市的PPV23具有良好的安全性和成本效益，在保護成人免受IPD和肺炎方面發(fā)揮重要作用，主要適用于2歲以上兒童和成人[5-7]。但是PPV23抗原性較弱，且不適用于2歲以下嬰幼兒的預防；相較于PPV23，PCV13具有更高的免疫原性，能夠更有效地降低肺炎及IPD的發(fā)病率，適用于6周至5歲的兒童及成人，但該疫苗存在價格昂貴及血清覆蓋率有限等缺點，不宜推廣使用[8-10]。綜上，同時接種PCV13和PPV23效果較好。免疫事件咨詢委員會（ACIP）推薦所有≥65歲的人群及19歲以上且有免疫功能低下、腦脊液漏或佩戴人工耳蝸的成人應聯(lián)合接種PCV13與PPV23[11]。

1.1.2 PCV20和PCV15 Thompson等[12]在PCV13基礎上添加 了8、10A、11A、12F、15B、22F和33F七種血清型從而研發(fā)了PCV20。目前PCV20已進入Ⅲ期臨床試驗，現有研究結果表明，PCV20具有良好的安全性、耐受性和免疫原性[13-14]。此外，PCV15在PCV13基礎上增加了22F和33F兩種血清型，多期臨床試驗發(fā)現，該疫苗具有良好的安全性和耐受性，且對于先前接種過PPV23的65歲以上成年人，該疫苗可以誘導出其包含的所有15種血清型的高水平IgG和調理性噬菌體抗體[15-16]。可見，以上兩種疫苗均具有擴大PD保護的潛力，值得進一步探究。

1.2 關于新型疫苗的研究進展

現有的PPV23及PCV13等血清型疫苗僅可引起血清型特異性免疫，存在血清型覆蓋面窄及高成本等不足，所以迫切需要研發(fā)血清型覆蓋面廣、長期保護和較低成本的新疫苗。

1.2.1 SP蛋白質或蛋白結合疫苗 SP蛋白質疫苗包括SP溶血素（Ply）、SP表面蛋白（PspA）及SP表面黏附素A（PsaA）等。姚潤等[17]研究發(fā)現，ΔA146Ply可誘導小鼠產生體液和細胞免疫反應，有效抵抗致病性SP感染。另一研究顯示，PspA具有很好的免疫原性，能產生保護性抗體，有效抵抗SP侵襲性感染[18]。此外，有學者研究發(fā)現PsaA可有效降低SP在小鼠體內的定植，且在進一步的研究中，科研人員發(fā)現SP內肽酶O（PepO）+PsaA聯(lián)合疫苗較單用PsaA對小鼠有更好的保護作用[19]。但以上研究目前還僅局限于實驗階段，對于是否能夠應用于臨床，還需科研人員進一步探索。

1.2.2 SP全細胞疫苗 目前全細胞疫苗已成為較可靠的新型候選疫苗。該疫苗不僅具有良好的耐受性、安全性和反應原性，而且能誘導產生保護性抗體，引發(fā)SP抗原特異性抗體和T細胞因子反應，進而有效抵抗SP感染，尤其是用γ輻照開發(fā)的全細胞疫苗更能引發(fā)強大的黏膜和全身免疫反應[20-21]。可見，全細胞疫苗具有潛在的研發(fā)優(yōu)勢，可作為預防SP感染的較佳候選疫苗之一。

2 PD的治療研究進展

目前，抗生素仍是治療PD的首選方案，但隨著抗生素的濫用，細菌耐藥性問題愈演愈烈，所以迫切需要研發(fā)新型藥物。

2.1 細菌耐藥性研究進展

抗生素的濫用使SP耐藥性問題越發(fā)嚴重，相關數據顯示，我國SP分離株對青霉素、紅霉素耐藥性持續(xù)增強，局部地區(qū)已達或接近100%[22]。此外，SP對常用抗生素的交叉耐藥性和多重耐藥性在我國也較高。據相關數據統(tǒng)計，SP在亞洲地區(qū)總體多重耐藥比例為59.3%，而在中國的多重耐藥比例高達83.3%[3]。目前青霉素不敏感SP已被WHO列入了亟需研發(fā)新藥的耐藥菌名單[23]。盡管當前對SP感染還有部分強效廣譜抗生素（如萬古霉素）可供選擇，但新藥的研發(fā)仍需繼續(xù)，以期為日后PD的治療提供多種藥物選擇。

2.2 新藥物研究進展

2.2.1 表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG） EGCG是綠茶提取物兒茶酚中最豐富的活性成分，具有抗菌、抗氧化等功能。有研究發(fā)現，EGCG可同時抑制溶血素（PLY）和分選酶A（SrtA）活性，降低SP細胞毒性及黏附力，降低SP的致病力[24]。可見，SP致病性主要與其表達的毒力因子有關，其中PLY和SrtA是SP的重要致病因子，已成為抗毒力藥物研發(fā)的潛在靶點。抗毒力藥物的優(yōu)勢在于細菌不易產生耐藥，且與抗生素聯(lián)用可延長抗生素的使用壽命，可見，抗毒力策略為抗SP感染藥物的研究提供新思路，有望日后開發(fā)療效良好、安全且經濟的新型藥物。

2.2.2 槲皮素 槲皮素是大量存在的黃酮類化合物，具有抗菌、抗炎等作用，已被證明能抑制金黃色葡萄球菌SrtA活性[25]。同樣的，也有研究表明，槲皮素可通過抑制肺炎球菌SrtA活性進而導致SP生物膜的缺失，同時可直接阻斷SP神經氨酸酶NanA的錨定和間接減少唾液酸的產生來損害其生物膜的形成[26]。可見，通過以上機制，槲皮素等SrtA抑制劑有望在未來臨床應用中有效降低SP的患病率，提高人民的生活質量。

2.2.3 異鼠李素 異鼠李素是蒙藥沙棘提取物中黃酮類的主要活性成分，具有極高的開發(fā)潛力。有學者研究發(fā)現，異鼠李素可顯著抑制金黃色葡萄球菌α溶血素的表達，并直接中和金黃色葡萄球菌SrtA的催化活性，降低金黃色葡萄球菌的致病力，同時發(fā)現對其他革蘭陽性菌SrtA的催化活性也有一定的抑制作用[27]。目前，國內有項與其相關的研究項目正在開展，該項目前期已完成SP SrtA抑制劑篩選工作，并證實異鼠李素可有效抑制SP SrtA催化活性，緩解SP介導的炎性反應。該項目目前正在探索異鼠李素對SP感染細胞的保護作用及其對SP感染小鼠中的治療作用。綜上，異鼠李素在抗細菌性感染方面，尤其是耐藥性致病菌感染的防治中提供了一種新的治療候選藥物或潛在策略。

2.2.4 康替唑胺 噁唑烷酮類藥物是一種新型的化學全合成抗生素，具有獨特的抗菌作用機制，對現有抗菌藥物沒有交叉耐藥，利奈唑胺是其代表性藥物之一。近年來，國內研究人員在此基礎上創(chuàng)新研發(fā)了康替唑胺，該藥物具有顯著的抗革蘭陽性菌作用，且其骨髓抑制毒性等副作用明顯低于利奈唑胺[28-29]。臨床試驗結果也表明，康替唑胺對臨床常見革蘭陽性菌所致感染具有良好的臨床療效[30]。鑒于以上優(yōu)點，該藥物日后有望取代利奈唑胺，成為下一代噁唑烷酮類藥物的新代表。

3 展望

當前，SP感染已成為影響人民生命健康的重大公共衛(wèi)生安全問題，而抗SP感染的最佳防治策略是疫苗接種與抗生素治療。目前，現有疫苗雖能降低PD發(fā)病率，但由于其存在血清型覆蓋范圍有限、成本高及血清型替換等缺點，故仍需繼續(xù)尋找非血清型疫苗，以覆蓋更廣泛的血清型，提高對SP感染的預防效果。此外，抗生素是PD治療的首選藥物，但由于抗生素的濫用，細菌耐藥性問題已相當嚴重，亟需研發(fā)新型抗菌藥物。抗毒力藥物及SrtA抑制劑是近幾年的研究熱點，多項以動物為模型的研究已證實，它們可通過抑制PLY和/或SrtA活性等機制有效降低SP致病性，然而大部分研究還僅處于動物實驗階段，還需要進一步研究，以確定對人體的療效及安全性。綜上，隨著科研人員對新型非血清型疫苗與藥物的不斷探索，PD有望得到有效防治，這對減輕個人及社會經濟負擔、改善疾病預后及提高人民生活質量具有深遠意義。