非狹窄性頸動脈斑塊與前循環(huán)不明原因栓塞性卒中的相關(guān)性研究

徐瑩鑫，張爽，周曉梅，袁景林，趙留莊，楊海華

缺血性卒中患者約占我國全部卒中發(fā)病人群的70%，給社會和個人帶來了巨大的經(jīng)濟負擔[1]。缺血性卒中是異質(zhì)性疾病，多種病因如大動脈粥樣硬化、心源性栓塞、小血管閉塞等都可導致其發(fā)生[2]。目前，各國指南均推薦在明確病因分型的基礎(chǔ)上進行針對性的二級預防[3-4]。然而，依據(jù)現(xiàn)有的病因分型評估流程，仍有約25%的缺血性卒中患者無法明確病因，被稱為隱源性卒中，對這部分患者，目前指南也缺乏針對性的治療建議[5]。2014年，國際隱源性/不明原因栓塞性卒中工作組提出了不明原因栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）的概念，強調(diào)應(yīng)進行相關(guān)研究進一步明確ESUS的發(fā)病原因，并針對相應(yīng)病因探索治療策略[5]。

既往研究顯示，隱匿性陣發(fā)性心房顫動、非狹窄性動脈粥樣硬化等均為ESUS的潛在病因，但仍缺乏相應(yīng)證據(jù)[6]。頸動脈超聲是頸動脈粥樣硬化的主要檢查方法之一，不同模態(tài)超聲技術(shù)可以從不同維度評估頸動脈內(nèi)中膜厚度、是否存在斑塊以及斑塊的穩(wěn)定性等，其中斑塊的穩(wěn)定性是缺血性卒中發(fā)生和預后的重要影像標志物[7]。本研究通過對比新發(fā)缺血性卒中梗死同側(cè)和對側(cè)頸動脈斑塊的數(shù)量、大小和穩(wěn)定性，探討非狹窄性動脈粥樣硬化性斑塊在ESUS發(fā)病機制中的可能作用，為明確ESUS的病因機制及二級預防提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性連續(xù)納入北京市大興區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2017年1月-2022年5月收治的單側(cè)急性前循環(huán)梗死ESUS住院患者。入組標準：①年齡≥18歲；②缺血性卒中，符合世界衛(wèi)生組織的診斷標準[8]，且經(jīng)頭顱MRI確認存在急性梗死灶；③發(fā)病3 d內(nèi)；④單側(cè)前循環(huán)梗死；⑤符合ESUS的診斷標準；⑥住院期間完成頸部血管超聲檢查且資料齊全。排除標準：①其他明確病因型缺血性卒中；②影像及臨床資料不完善。

ESUS篩查流程：①通過醫(yī)院病例系統(tǒng)篩查2017年1月-2022年5月出院診斷為急性缺血性卒中的住院患者；②篩選出檢查完整的患者，檢查包括：頭顱MRI（必須包括DWI和MRA）、頸動脈超聲檢查、超聲心動圖檢查、24 h動態(tài)心電圖檢查；③在檢查完整的患者中篩選出符合ESUS診斷的患者。

ESUS診斷標準：非腔隙性腦梗死，且①通過MRA和血管超聲排除腦缺血區(qū)對應(yīng)的顱、內(nèi)外動脈粥樣硬化性狹窄（狹窄率＞50%）；②通過超聲心動圖檢查和24 h動態(tài)心電圖檢查排除有明確心臟栓子來源（永久性或陣發(fā)性心房顫動、心房撲動、心臟血栓、人工心臟瓣膜、心房黏液瘤或其他心臟腫瘤、二尖瓣狹窄、發(fā)病4周內(nèi)的心肌梗死、左心室射血分數(shù)＜30%、心臟瓣膜病或感染性心內(nèi)膜炎等）；③結(jié)合病史和相關(guān)檢查排除其他特殊病因（如動脈夾層、動脈炎、偏頭痛、血管痙攣、藥物濫用、腫瘤等）。本研究中顱內(nèi)動脈包括頸動脈顱內(nèi)段、大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈、椎動脈顱內(nèi)段、基底動脈；顱外動脈包括頸動脈和椎動脈顱外段。

1.2 資料收集

1.2.1 通過住院病例系統(tǒng)收集患者住院期間的臨床信息，包括：①性別、年齡等人口學信息；②既往病史和吸煙史，既往病史包括既往卒中（缺血性和出血性卒中）、冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥等；③入院時收縮壓和舒張壓；④入院時NIHSS；⑤入院后首次血脂（HDL-C、LDL-C、TC、TG）檢查結(jié)果；⑥患者住院期間的用藥情況，包括抗血小板、降脂、降壓和降糖藥物。

1.2.2 頸動脈超聲檢查 頸動脈超聲檢查均在北京市大興區(qū)人民醫(yī)院超聲室完成。使用Philips EPIQ5超聲診斷儀進行檢查，線陣探頭型號為L12-3。掃描范圍包括雙側(cè)頸總動脈、分叉部及頸內(nèi)動脈，記錄頸動脈內(nèi)中膜最大厚度、動脈粥樣硬化斑塊個數(shù)及超聲特征。頸動脈超聲特征評價參數(shù)包括①頸動脈斑塊形成：突入動脈管腔，邊界清晰，頸動脈內(nèi)中膜厚度≥1.5 mm[9]；②斑塊數(shù)量：超聲檢查僅探及1處斑塊即為單發(fā)，斑塊數(shù)量≥2處為多發(fā)；③斑塊回聲：均質(zhì)低回聲、均質(zhì)等回聲和均質(zhì)強回聲均為均勻斑塊，不均質(zhì)斑塊指斑塊內(nèi)有20%以上的回聲不一致[10]。同側(cè)頸動脈定義為患者此次急性缺血性卒中梗死灶同側(cè)頸動脈。

1.3 分組和數(shù)據(jù)比較 根據(jù)前循環(huán)梗死病灶所在側(cè)，將雙側(cè)頸動脈分為梗死同側(cè)頸動脈和梗死對側(cè)頸動脈，比較不同側(cè)頸動脈的動脈粥樣硬化斑塊的數(shù)量、厚度及回聲特征。

1.4 統(tǒng)計學方法 分類變量用率（%）表示，組間比較采用McNemar檢驗；連續(xù)變量符合正態(tài)分布的采用表示，不符合正態(tài)分布的用M（P25～P75）表示，組間比較采用配對秩和檢驗。采用SPSS 22版本進行統(tǒng)計分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共納入101例ESUS患者，年齡31～93歲，平均60.7±14.1歲，男性72例（71.3%）。患者的臨床特征及院內(nèi)主要藥物治療見表1。

2.2 頸動脈超聲特點 納入的ESUS患者中，梗死同側(cè)非狹窄性頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率及多發(fā)頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率高于梗死對側(cè)，梗死同側(cè)頸動脈不均質(zhì)回聲斑塊的發(fā)生率也高于梗死對側(cè)，另外，梗死同側(cè)頸動脈斑塊的厚度高于梗死對側(cè)，差異均有統(tǒng)計學意義。不同側(cè)頸動脈內(nèi)中膜最大厚度的分布情況較對側(cè)的差異也有統(tǒng)計學意義（表2）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)在ESUS患者中，相對于梗死對側(cè)頸動脈，梗死同側(cè)頸動脈存在動脈粥樣硬化斑塊的比例更高，多發(fā)斑塊和混合回聲斑塊的比例也更高，研究結(jié)果提示頸動脈斑塊超聲特征與ESUS存在一定的關(guān)聯(lián)性。

ESUS是一種異質(zhì)性疾病，除常見的原因外，栓子來源還可能包括一些低風險的病因，包括心源性（如隱匿性陣發(fā)性心房顫動）、動脈源性（如非狹窄性動脈粥樣硬化斑塊）、反常來源（如卵圓孔未閉）或其他來源（如腫瘤或其他血管病變）等。鑒于目前的研究證據(jù)顯示卵圓孔閉合手術(shù)可使年齡＜60歲的隱源性卒中患者顯著獲益[11]，故目前有研究者認為不應(yīng)再將年齡＜60歲且具合并高風險卵圓孔未閉患者的TIA或缺血性卒中歸類為ESUS[12-13]。既往長期無創(chuàng)動態(tài)心電圖監(jiān)測的研究發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性心房顫動在近期隱源性卒中或TIA患者中較常見，而未確診的心房顫動是ESUS的可疑原因[14]。因此，對于這些患者的卒中二級預防，抗凝劑可能比抗血小板治療更有效。然而，兩項重要的隨機對照試驗——利伐沙班對比阿司匹林對ESUS的二級預防研究（new approach rivaroxaban inhibition of factor Xa in a global trial versus ASA to prevent embolism in embolic stroke of undetermined source，NAVIGATE ESUS）和凝血酶抑制劑達比加群酯相較于阿司匹林應(yīng)用于ESUS患者二級預防的隨機雙盲評估研究（randomized，double-blind，evaluation in secondary stroke prevention comparing the efficacy and safety of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate versus acetylsalicylic acid in patients with embolic stroke of undetermined source，RE-SPECT ESUS）均未證明抗凝可減少卒中復發(fā)[15-16]。這兩項研究的失敗提示ESUS的病因可能并非是隱匿的陣發(fā)性房顫。

表1 不明原因栓塞性卒中患者的臨床特征和院內(nèi)主要治療藥物

表2 不明原因栓塞性卒中患者梗死同側(cè)頸動脈和對側(cè)頸動脈的斑塊特征比較

最新的小樣本研究提示，亞臨床動脈粥樣硬化斑塊可能是隱源性卒中的潛在病因[17-20]。部分研究探索了頸動脈粥樣硬化斑塊與ESUS梗死病灶的相關(guān)性，如有研究采用MRI管壁成像評估頸動脈斑塊的大小和不穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)在ESUS患者中，梗死灶同側(cè)的不穩(wěn)定斑塊發(fā)生率更高[20]，且不穩(wěn)定斑塊與同側(cè)缺血性卒中復發(fā)有關(guān)[18]；還有研究采用CTA評估頸動脈非狹窄性動脈粥樣硬化斑塊，也發(fā)現(xiàn)梗死同側(cè)較對側(cè)頸動脈的斑塊發(fā)生率更高[19]。上述研究均提示頸動脈非狹窄性動脈粥樣硬化斑塊可能是ESUS的栓子來源。本研究采用超聲評估頸動脈非狹窄性動脈粥樣硬化斑塊的數(shù)量、回聲強度的特點，發(fā)現(xiàn)其均與ESUS梗死灶有關(guān)，與既往研究結(jié)果類似。提示臨床上采用較MRA或CTA等檢查措施更便捷、經(jīng)濟的超聲檢查對頸動脈粥樣硬化斑塊進行分析，也可能輔助ESUS的病因?qū)W診斷。

本研究存在一定局限性：①本研究采用常規(guī)超聲進行頸動脈斑塊測量，無法評估斑塊內(nèi)出血等不穩(wěn)定指標與ESUS梗死病灶的關(guān)系；②本研究的方法為回顧性數(shù)據(jù)收集，不能對超聲檢查進行統(tǒng)一的執(zhí)行標準，因此可能造成結(jié)果的偏倚；③本研究的超聲檢查中不包括發(fā)泡試驗和經(jīng)食管超聲排除卵圓孔未閉，也未完善主動脈斑塊的評估，因此可能無法排除部分心源性梗死或栓子來源于更近端血管的可能。ESUS患者在臨床并不少見，針對這部分患者的研究具有重要的臨床意義，后續(xù)應(yīng)進行更深入的研究探索以明確這部分患者的病因，從而對患者進行更有針對性的防治措施。