低劑量地西他濱聯合CAG 方案治療老年MDS 的療效

蒲娟 羅文豐 劉洋 翟紅 謝坤瑩 趙攀

MDS 是由于造血干細胞等損傷誘發的一組異質性克隆性疾病,臨床特征為無效造血或難治性血細胞減少,具有較高的急性髓細胞性白血病(AML)轉化風險［1］。研究表明,DNA 的異常甲基化是MDS 發生及發展的主要機制之一,故近年來臨床考慮采用去甲基化藥物進行治療,以抑制或逆轉MDS 病情進展［2］。地西他濱是目前治療MDS 的特異性DNA 甲基化轉移酶抑制劑,可通過去甲基化誘導腫瘤細胞的分化和凋亡。已有諸多臨床試驗證實,地西他濱單用或與化療方案聯用均對MDS 具有良好療效,但其不良反應較多,臨床應用仍有一定的局限性［3,4］。較高危尤其是原始細胞比例增高的MDS 患者往往預后較差,選擇非造血干細胞移植(HSCT)者多需接受化療,目前推薦采用低強度、無較差耐藥的聯合化療方案,如CAG 方案、HAG方案(阿糖胞苷+高三尖杉酯堿+G-CSF)等［5］。國內研究指出,低或超低劑量的地西他濱即可發揮去甲基化作用,且不良反應較低,更適合老年患者［6］。本研究對老年MDS 患者使用低劑量地西他濱聯合CAG 方案治療,隨訪觀察其近期預后、安全性等,為臨床治療提供參考。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月～2021 年1 月期間本院接受CAG 治療的82 例老年MDS 患者,根據是否聯合低劑量地西他濱治療分為聯合組(44 例,CAG 聯合低劑量地西他濱)與CAG 組(38 例,單用CAG)。聯合組患者中,男28 例,女16 例；年齡60～80 歲,平均年齡(66.37±5.02)歲；血紅蛋白(Hb)：40～126 g/L,平均Hb(83.69±16.44)g/L,＜100 g/L 者36 例；血小板計數(PLT) ：(6～239)×109/L,平均PLT(82.01±11.44)×109/L,＜100×109/L者25例。CAG組患者中,男26例,女12例；年齡60～80 歲,平均年齡(65.74±4.96)歲；Hb：43～128 g/L,平 均Hb(84.26±16.58)g/L,＜100 g/L 者32 例；PLT：(6～239)×109/L,平 均PLT(84.12±12.03)×109/L,＜100×109/L 者23 例。兩組患者的一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。患者本人和(或)家屬均知曉且簽署知情同意書,研究獲得醫院倫理委員會審核并批準通過。

1.2 納入標準 ①符合MDS 的臨床診斷標準［1］,經骨髓細胞形態學分析、細胞化學染色、分子生物學檢測及細胞遺傳學檢測等確診；②根據世界衛生組織(WHO)2016 年MDS 修訂分型標準且經MDS 的國際預后積分系統(IPSS)判定為中、高危患者,具備化療條件；③年齡≥60 歲；④治療前東部腫瘤學協作組體力狀態評估(ECOG-PS)評分為0～2 分；⑤心、肝、腎功能基本正常,能夠耐受化療。

1.3 排除標準 ①合并嚴重心、腦、肝、肺、腎等重要器官功能不全或其他因素臨床評估難以耐受化療者；②合并其他惡性腫瘤者；③合并活動性肝炎、人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體陽性、活動性全身嚴重感染者；④合并代謝性疾病者；⑤治療前已經轉化為AML 者；⑥治療依從性較差或不配合臨床評估者。

1.4 方法

1.4.1 CAG 組 給予患者CAG 方案治療,即阿糖胞苷(Ara-C) 皮下注射,10 mg/m2,每12 小時注射1 次,d1～14；阿柔比星(Acla)靜脈滴注,6 mg/m2,1 次/d,d1～4；G-CSF 皮下注射,200 μg/m2,1 次/d,d1～14,每4 周為1 個化療周期,連續治療4 個周期后獲得CR 者,根據個體情況給予鞏固治療,獲得部分緩解(PR)或單純血液學改善(HI)者繼續治療2 個周期后再行療效評價。治療期間,如中性粒細胞計數(ANC)＞5×109/L 或白細胞計數(WBC)＞20×109/L,則酌情降低G-CSF 用藥量；Hb≤60 g/L 出現明顯貧血癥狀時,給予同型濃縮紅細胞輸注；如PLT≤10×109/L 或具有明顯出血傾向,則給予同型單采血小板輸注。治療期間酌情予以水化、碳酸氫鈉堿化、止吐、護胃及肝腎功能保護等處理。

1.4.2 聯合組 給予患者低劑量地西他濱聯合CAG方案治療,CAG 方案同CAG 組,地西他濱于G-CSF 注射12 h 后靜脈用藥,7 mg/(m2·d),持續靜脈泵注＞1 h,d1～5,用藥周期及其余支持治療同CAG 組。

1.5 觀察指標及判定標準

1.5.1 比較兩組治療前后血清sCD44、GDF11、sTfR/E水平 治療前及療程結束后(治療后),晨取空腹靜脈血5.0 ml,室溫下以3000 r/min 轉速離心10 min,分離上層清液。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清sCD44、GDF11、可溶性轉鐵蛋白(sTfR),并計算sTfR/E以評價造血功能,sTfR/E=sTfR/［骨髓造血組織中有核細胞含量(%)×骨髓紅幼稚細胞數(%)］。

1.5.2 比較兩組近期預后 療效判定標準參照《骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南(2019 年版)》［1］和《血液病診斷及療效標準》［7］進行評價：CR：臨床癥狀消失,血象均恢復正常,骨髓增生恢復正常,幼稚細胞＜5%,療效維持≥4 周；PR：臨床癥狀明顯減輕,血象部分恢復正常且絕對值持續＞2 個月；疾病穩定(SD)：未達到PR 最低標準,但＞8 周無疾病進展證據；疾病進展(PD)：臨床癥狀及血象加重。總緩解率=(CR+PR)/總例數×100%。

1.5.3 比較兩組不良反應發生情況 觀察并統計不良反應發生情況,并根據WHO 化療藥物不良反應分級標準［8］進行不良反應嚴重程度評價。

1.5.4 比較兩組隨訪結果 所有患者均接受電話和(或)門診隨訪等形式進行隨訪,統計OS,即從確診日至末次隨訪或任何原因導致死亡之日,隨訪截止日期為2021 年12 月1 日。

1.6 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗,組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清sCD44、GDF11、sTfR/E 水平比較 治療前,兩組的sCD44、GDF11、sTfR/E 水平比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組的sCD44、GDF11 均低于治療前,sTfR/E 高于治療前,且聯合組的sCD44、GDF11 均低于CAG 組,sTfR/E 高于CAG 組,差異具有統計學意義 (P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血清sCD44、GDF11、sTfR/E 水平比較()

表1 兩組治療前后血清sCD44、GDF11、sTfR/E 水平比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與CAG 組治療后比較,bP＜0.05

2.2 兩組近期預后比較 聯合組的CR 率和總緩解率均高于CAG 組,差異具有統計學意義 (P＜0.05)。見表2。

表2 兩組近期預后比較［n(%)］

2.3 兩組不良反應發生情況比較 治療期間,兩組非血液毒性及Ⅲ～Ⅳ級血液毒性反應發生率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應發生情況比較［n(%)］

2.4 兩組隨訪結果比較 兩組患者隨訪至2021 年12 月1 日,中位隨訪時間22.4(6～36)個月。聯合組的中位OS 為18.3(3～36)個 月,CAG 組的中位OS 為12.6(2～29)個月,聯合組的中位OS 長于CAG 組。

3 討論

中高危MDS 患者往往預后不良,尤其是老年患者往往難以從小劑量化療中明顯獲益,整體緩解率不高,生存情況并不理想；強烈化療雖緩解情況尚可,但因老年患者常伴隨多種基礎性疾病,且主要臟器、系統功能存在年齡相關性減退,化療耐受性較差,導致相關病死率極高［9］。CAG 方案是目前應用較多的MDS 及AML 化療方案之一,其中,阿糖胞苷可抑制DNA 多聚酶的活性,有效抑制腫瘤；阿柔比星為細胞周期非特異性抗腫瘤藥,可有效抑制DNA、RNA 及蛋白質等的生物合成,且對DNA 多聚酶Ⅰ也具有較強的抑制作用,且心臟毒性及蓄積毒性作用較小；G-CSF 則可選擇性作用于粒系造血祖細胞,有效促進其繁殖和分化,還可提高粒系終末分化細胞的活性,可促進患者身體機能的恢復,并可減少ANC 減少等并發癥,有助于減少感染發生風險［10,11］。目前,已有研究證實CAG 方案半量或低劑量治療MDS 的不良反應相對較輕微,但整體預后仍有待提升［12］。

DNA 高度甲基化在MDS 的發生及發展中具有重要作用,故抗甲基化治療也是MDS 治療的常用方法之一［13］。地西他濱是5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核苷,是一種特異性DNA 甲基轉移酶抑制劑,可通過抑制DNA甲基化轉移酶的活性,誘導DNA 去甲基化,并可促使細胞分化或凋亡,從而發揮抗腫瘤作用［14］。地西他濱使用劑量較大(15～20 mg/m2)時雖可有效抑制DNA 的合成誘導腫瘤細胞毒性,但也具有明顯的細胞毒性作用,容易發生嚴重的骨髓抑制,尤其是Ⅲ～Ⅳ級血液毒性發生風險較高,增加感染、出血風險［15］。較低劑量的地西他濱也可通過與DNA 甲基化轉移酶共價結合而誘導去甲基化,從而發揮抗腫瘤作用,且安全性較好,但單獨應用時療效并不理想,在OS 方面與最佳支持療法相比并無明顯優勢［16］。近年來,越來越多研究開始探尋地西他濱的最佳使用劑量及聯合治療模式,以提高其治療效果。有學者指出,對初發中高危MDS 或其誘導的AML 采用常規劑量的地西他濱聯合CAG 方案具有良好療效,但其所致胃腸道反應、感染、出血等發生率較單獨CAG 方案明顯增多［17］。近年來有研究顯示,降低地西他濱用藥劑量并與CAG 方案聯用,能夠在兼顧安全性的同時提高療效［18］。另有研究顯示,低劑量地西他濱可調節外周血T 細胞受體,并可誘導T 調節細胞的擴增,從而改善免疫功能,有利于降低機會感染風險［19］。此外,由于地西他濱的價格相對昂貴,減低用藥劑量也有利于減輕患者的經濟負擔。

基于上述認識,本研究中聯合組采用地西他濱7 mg/(m2·d)靜脈滴注聯合CAG 方案治療,結果顯示,聯合組的CR 率達68.18%,高于冷青等［20］報道；總緩解率也高達90.91%,較單純CAG 組的73.68%明顯提高,且中位OS 較CAG 組明顯延長(18.3 個月vs 12.6 個月)。且與李章坤等［21］方案相比,本研究中地西他濱用藥劑量低,總用藥時長短,患者的CR 率及總緩解率均較高,提示低劑量地西他濱聯合CAG 方案治療老年MDS 仍可提高臨床獲益,可能取得更高的臨床緩解率和更長的生存周期。在不良反應方面,兩組的非血液毒性及血液毒性(包括Ⅲ～Ⅳ度PLT 減少、Hb 減少、ANC 缺乏)發生率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。說明低劑量地西他濱聯合CAG 方案不會導致不良反應明顯增加,整體安全性良好。

貧血是MDS 的常見臨床表現之一,主要是由于無效紅細胞生成、晚期紅細胞過早凋亡等［22］。sCD44主要由CD44 胞漿外段在蛋白水解酶等作用下脫落產生,而快速增殖的惡性腫瘤細胞可釋放出大量蛋白水解酶,故sCD44 也被認為與腫瘤的發生及進展密切相關［23］。GDF11 屬于轉化生長因子-β(TGF-β)超家族成員之一,其過表達可能影響晚期紅細胞的成熟與分化,還有研究顯示TGF-β 抑制劑可能抑制GDF11信號通路,從而促進貧血患者晚期紅細胞的成熟、分化［24］。MDS 患者由于幼稚紅細胞的發育及代謝異常,存在明顯的功能缺陷,對于鐵的攝取及利用明顯減弱,Hb 合成障礙,從而導致無效造血［25］。因此,sTfR/E 可在一定程度上反映患者的造血功能狀態,sTfR/E 減低且與造血細胞增生程度不相符時,多提示MDS。本研究結果發現,治療后,兩組的sCD44、GDF11 均低于治療前,sTfR/E 高于治療前,且聯合組的sCD44、GDF11均低于CAG 組,sTfR/E 高于CAG 組,差異具有統計學意義 (P＜0.05)。進一步證實CAG 單用或低劑量地西他濱聯合CAG 方案均可下調sCD44 和GDF11 水平,改善患者的造血功能,而低劑量地西他濱聯合CAG 方案的作用優于單純CAG 方案治療,這與近期療效基本一致。

綜上所述,低劑量地西他濱聯合CAG 治療老年MDS 是安全有效的,相比于單純CAG 治療有望提高緩解率并延長生存期,下調sCD44 和GDF11 水平,改善患者的造血功能,且不會導致不良反應明顯增加,可作為中高危老年MDS 治療的新選擇。但本研究的樣本量較小,仍需進一步大樣本、多中心、隨機對照研究驗證。