替考拉寧的藥動學和藥效學特點及給藥方案研究進展

田婷婷 方婕 沈欽勇 黃珊 陳清 宋洪濤 黃愛文,*

(1 聯勤保障部隊第九〇〇醫院臨床藥學科，福州 350025；2 福建醫科大學藥學院，福州 350025；3 聯勤保障部隊第九〇〇醫院藥劑科，福州 350025)

替考拉寧(teicoplanin)結構類似于萬古霉素，同屬于糖肽類抗菌藥物，目前臨床主要用于治療嚴重革蘭陽性菌感染，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、腸球菌等引起的皮膚和軟組織、呼吸道、泌尿道、骨和關節感染、敗血癥、心內膜炎等感染。替考拉寧不良反應多表現為發熱，皮疹，白細胞計數、中性粒細胞計數減少，肝、腎毒性等，相比于萬古霉素，替考拉寧紅人綜合征和腎毒性的發生率更低，臨床有廣泛的應用[1-2]。谷濃度可以較好評估藥物臨床療效，但替考拉寧在不同人群中藥動學差異較大。筆者將國內外替考拉寧的藥動學(PK)/藥效學(PD)及不同人群的給藥方案進行概述，為臨床研究提供參考。

1 替考拉寧藥動學/藥效學特點

替考拉寧口服不易吸收，但靜脈注射及肌肉注射耐受性好，蛋白結合率為90%[3]，靜脈給藥僅有2%～3%代謝，80%的藥物在16日內以原形通過腎臟排出[4]。藥物消除呈三次方，初始相、第二相和終末相對應的半衰期分別為0.4～1 h、9.7～15.4 h、83～168 h[5]。替考拉寧組織分布廣泛，其中在皮膚、骨組織、腎、支氣管、肺和腎上腺中濃度較高，但難進入腦脊液，以400mg/d靜脈用藥，腦脊液濃度低于1mg/L[4,6]。替考拉寧對葡萄球菌抗菌活性與萬古霉素相似，但對β-溶血鏈球菌以及腸球菌的抗菌活性優于萬古霉素，是后者的4～40倍。在健康受試者中靜脈給藥3和6mg/kg對應的消除半衰期分別為47.3和44.1 h[7]。

替考拉寧屬于時間依賴性抗菌藥物，具有較長的抗菌藥物后效應，使用替考拉寧時為了獲得良好的臨床療效，應該使AUC/MIC值大于400～900[8-11]。Martín等[10]研究結果表明在感染MRSA的成人患者中，替考拉寧以標準劑量400 mg q12 h，連續3次，維持劑量400 mg qd，MRSA患者MIC為0.5 mg/L，AUC/MIC≥610.4才能達到較好的臨床療效。Matsumoto等[11]研究替考拉寧PK/PD參數與療效的關系發現，AUC/MIC≥500，AUC/MIC≥700，AUC/MIC≥900對應的達標率分別為0.5、0.72和0.87，故推薦以AUC/MIC≥900作為臨床評價替考拉寧療效的指標。

2 替考拉寧用藥方案優化

2.1 國內外說明書關于替考拉寧給藥方案及血藥濃度控制范圍(表1)

2016年替考拉寧臨床應用劑量中國專家共識[12]建議治療重度感染時替考拉寧的谷濃度應保持在 15 mg/L以上；血流感染、重癥肺炎及感染性心內膜炎等時甚至建議將替考拉寧血藥谷濃度維持在20 mg/L或更高。替考拉寧具有白蛋白結合率較高、游離濃度低的特點，而確保治療MRSA感染早期療效的替考拉寧最佳劑量為谷濃度＞10 mg/L。中國替考拉寧原版說明書推薦的負荷劑量和維持劑量偏小，可能會使替考拉寧PK/PD參數達標率較低，難以獲得滿意的臨床療效。中國替考拉寧說明書于2017年9月進行更新，在原版說明書基礎上增加負荷劑量和維持劑量，以快速達到藥物穩態濃度，修改后的說明書推薦劑量與歐洲版替考拉寧說明書一致。

2.2 替考拉寧在不同人群中的臨床應用

2.2.1 危重癥患者

替考拉寧的蛋白結合率高，游離濃度較低，對于呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)的患者，應給予較大的劑量。當連續給予替考拉寧12 mg/kg q12 h的劑量，替考拉寧總濃度和游離濃度分別為15.9和3.6 mg/L，肺上皮細胞襯液(epithelial lining fluid，ELF)濃度為 4.9 mg/L[13]。Nakano等[14]研究發現全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRs)評分可用于評估替考拉寧的初始劑量，評分越高替考拉寧初始劑量應越大。通過收集2012—2015年共138名患者，分為兩組，SIRs評分≥2分定義為SIRs組(全身炎癥反應綜合征患者組)，SIRs評分＜2分定義為non-SIRs組(非全身炎癥反應綜合征患者組)，負荷劑量后測替考拉寧谷濃度。替考拉寧穩態谷濃度在SIRs組顯著低于non-SIRs組，濃度分別為(15.7±7.1)和(20.1±8.6)mg/L。為達到目標濃度，對于SIRS組和non-SIRS組前48 h負荷劑量應為18～30 mg/(kg·d)和12～24 mg/(kg·d)。日本學者Matsumoto等[15]回顧性收集69名確診為MRSA感染的患者，分別記錄患者前3天的替考拉寧的總用量，第4天用藥前監測患者替考拉寧的谷濃度。研究發現，第4天谷濃度≥13 mg/L時替考拉寧細菌清除率最高，對應的公式為細菌清除率百分比=1/(1+exp(-(0.527×Cmin-4.76)))。第4天谷濃度設定13mg/L作為達標值，前3天總劑量≤24 mg/kg、(24～36)mg/kg和≥36 mg/kg，對應達標率分別為9.1%、48.4%及87.5%，故研究推薦前3天總劑量應不低于36 mg/kg。

對于ICU等重癥患者，應加大替考拉寧的用藥負荷劑量。有學者研究發現，20名ICU患者替考拉寧負荷劑量為10.1～13.6 mg/kg，q12 h，連續3次，替考拉寧負荷劑量與第3天谷濃度呈線性相關，谷濃度=2.563×負荷劑量(mg/kg)-10.672。當負荷劑量分別為11.0和15.0 mg/kg，連續3次，對應的谷濃度為17.5和27.8 mg/L。筆者建議，替考拉寧負荷劑量應至少為11～15 mg/kg，連續3次，對應谷濃度可達到目標推薦值15～30 mg/L[16]。

2.2.2 腎功能不全患者

對于腎功能不全的危重癥患者，無論是否行血液透析治療，在早期的治療中均應給予高的負荷劑量。研究納入106名MRSA感染ICU患者，分為4組，分別為G1組(CLcr(肌酐清除率)＞50 mL/min/m2)，G2組(CLcr＜50 mL/min/m2)，G3組行持續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)，G4組行間斷腎臟替代治療(intermittent renal replacement therapy，IRRT)；4組均給予替考拉寧負荷劑量12 mg/kg，q12 h，連續4次，48h后4組均能達到目標谷濃度＞15 mg/L。在不良反應方面，通過多元線性回歸分析，替考拉寧最大谷濃度＞28.0 mg/L是肝毒性的危險因素，白蛋白＜18.4 g/L是腎毒性的危險因素[17]。故建議對重癥患者應用替考拉寧期間應監護患者的肝功能及白蛋白水平。

對于腎功能不全的患者，不需要調整負荷劑量，但需要調整維持劑量。負荷劑量為6～12 mg/kg，q12 h，連續3次，而對于CLcr在50～90 mL/min、10～50 mL/min和＜10 mL/min(或血液透析)維持劑量分別為6～12 mg/kg qd、6～12 mg/kg q24 h和6～12 mg/kg q72 h[18-19]。

2.2.3 低蛋白血癥患者

藥物在體內分布包括總濃度和游離濃度，只有游離部分的藥物方能發揮作用。替考拉寧為高蛋白結合率的藥物，低蛋白血癥可影響游離部分的濃度[20]。另有研究指出，低蛋白可能引起替考拉寧的總濃度降低，但對游離濃度無明顯影響。其原因可能為低白蛋白引起游離藥物比例增加，同時排出也增多，游離濃度變化較小，但與白蛋白結合藥物的濃度降低，繼而引起總濃度的降低。該研究回顧性分析30例血液惡性腫瘤成年患者，給予替考拉寧負荷劑量 12 mg/kg，q12 h連續3次，維持劑量為12 mg/kg，qd，用藥第5劑前測定替考拉寧總濃度及游離濃度，目標值分別為20及1.5 mg/L。通過群體藥動學及蒙特卡洛模擬證實，高CLcr能顯著降低總濃度及游離濃度，低白蛋白可降低替考拉寧的總濃度，而不影響游離濃度[21]。有學者前瞻性研究了10例低蛋白血癥(＜35 g/L)的骨關節感染非危重患者，替考拉寧劑量12 mg/kg q12 h，連續48 h，維持劑量為12 mg/kg，qd，第4天測定谷濃度、游離濃度分別為15.54(10.28～19.12)mg/L和2.90(2.67～3.47)mg/L[22]。國外研究推薦替考拉寧在低蛋白血癥患者用藥劑量較高，而國內的專家共識對于低蛋白血癥患者替考拉寧的推薦劑量較低，但更強調的是增加用藥頻次，保持一定的游離濃度。對于低蛋白血癥的患者，推薦替考拉寧負荷劑量為6 mg/kg q12 h連續3次，維持劑量為3～6 mg/kg，q12 h，同時監測谷濃度＞15 mg/L[23]。

重癥患者替考拉寧蛋白結合具有高變異性，總濃度與游離濃度在低中濃度范圍內相關性中等，僅用替考拉寧總濃度來評估游離濃度結果存疑[24]。目前國內醫院檢測替考拉寧的濃度多為總濃度，但是根據目前的研究證實，總濃度不能很好的評估藥物的游離濃度，所以推薦對于低蛋白血癥的患者，同時監測替考拉寧的總濃度和游離濃度。

2.2.4 兒童患者

替考拉寧在兒童中PK參數變異大，谷濃度達標率低，有必要行藥物濃度監測協助臨床治療方案調整。Zhao等[25]發現替考拉寧在兒童中符合二室模型，以10 mg/(kg·d)劑量用藥，48%的患者低于目標谷濃度(＜10 mg/L)，結果提示替考拉寧清除率(CL)與體質量和CLcr相關。CL=0.491×(體質量×27.1)0.75×(CLcr/179)0.606，優化日劑量(mg/d)=目標AUC0-24h×CL。有研究納入0～16歲的患者，＞1個月兒童的用藥方案為：10 mg/kg，q12 h連續3次，之后維持10 mg/kg，qd。通過蒙托卡洛模擬模型發現，體重為50 kg(11～16歲)、25 kg(2～11歲)、10 kg(1～23月)，分別只有30.04%、44.8%和60.54%的患者用藥第4天替考拉寧的谷濃度＞10 mg/L[26]。Yamada等[27]給予2～16歲的兒童替考拉寧劑量10 mg/kg，q12 h，連續3次，有15.4%及46.2%的患者替考拉寧谷濃度＜10 mg/L和＜15 mg/L，總體達標率較低。相關性分析提示替考拉寧濃度/負荷劑量與年齡、肌酐值線性相關。

中國說明書推薦替考拉寧在兒童中的用法用量為：新生兒及2月以下嬰兒，負荷劑量為第1天單次16 mg/kg，此后維持劑量為8 mg/kg，qd。對于2月至12歲兒童，負荷劑量為單次10 mg/kg，q12h，連續3次，維持劑量為6～10 mg/kg，qd。

2.2.5 老年人

有研究對替考拉寧在老年患者中的藥動學參數進行分析，納入18名65歲以上的老年重癥患者，分為高劑量(800 mg，q12 h，連續3次，維持800 mg，qd)、中劑量(600 mg，q12h，連續3次，維持600 mg，qd)、低劑量3個劑量組(400 mg，q12h，連續3次，維持400 mg，qd)。高、中、低 3個劑量組對應半衰期分別為(70.76±11.72)h、(73.60±9.48)h和(80.24±6.75)h，CL分別為(0.14±0.09)mL/(h·kg)、(0.11±0.05)mL/(h·kg)和(0.12±0.06)mL/(h·kg)，3組患者Cmax與AUC、劑量均線性相關[28]。老年人腎功能個體化差異很大，替考拉寧藥動學參數的變異系數達125%～694%，60%的患者在治療期間的半衰期發生變化(3至30倍以上)[29]。老年群體藥動學研究采用一室模型，提示利用胱抑素C(Cysc)可以作為評估藥動學參數的指標，結果示：CL(L/h)=0.510×(Cysc/1.4)-0.68 ×(WT/60)-0.81，CL的個體間變異為19.8%，V=79.1L，V的個體間變異為42.7%[30]。另外，老年人由于合并基礎疾病多，部分患者有肝腎功能不全和低蛋白血癥等多因素會影響替考拉寧在體內的代謝，造成血藥濃度的波動。國內也有學者對比替考拉寧在老年患者和非老年患者中的血藥濃度情況中發現，老年組、非老年組替考拉寧谷濃度達標率分別為34.58%和13.16%，可能與老年患者腎功能差，藥物蓄積相關[31]。相比于成年人，老年人更容易發生不良反應。有學者統計國內替考拉寧不良反應發生情況，53%為老年患者。老年人出現不良反應時間為(51.7±44.7)h，主要表現為紅人綜合征、發熱、興奮、嗜酸性粒細胞增多、僵硬、溶血性貧血和支氣管痙攣等[32]。

3 小結

替考拉寧作為治療耐藥革蘭陽性菌的感染，尤其是MRSA、VRE(耐萬古霉素腸球菌)，在臨床有較廣泛的應用。相比于萬古霉素，它具有腎毒性小、紅人綜合征發生率低的特點，適用于一些重癥感染且基礎功能較差的患者。由于替考拉寧半衰期長，往往多次給藥才能達到穩態濃度，在用藥過程中需要給予負荷劑量。中文版的說明書增大了用藥劑量，改為負荷劑量6 mg/kg，q12 h，連續3次，維持劑量6 mg/kg，qd，用藥4天甚至第7天Cmin能夠達到目標值≥10 mg/L[33]。但對于重癥感染、低蛋白血癥的患者由于疾病狀態影響藥物在體內的藥動學變化，代謝加快，往往需要比說明書推薦更高的劑量方可快速達到目標濃度。而兒童、老年人的個體間變異大，藥動學參數變化不規律，不良反應發生率高，更提示臨床應該根據藥物濃度的監測結果進行藥物劑量的調整。目前國內對于替考拉寧在特殊人群中的藥動學研究有限，未來需要進一步深入研究。