大株紅景天注射液聯合常規、西醫療法治療冠心病合并心力衰竭有效性和安全性的系統評價

王天園 ，王彥博 ，馮碩 ，胡晶 ，張會娜 ，王宏 ，李博 *

本文的價值/局限：

冠心病患者合并心力衰竭的發病率遠高于普通人群，因此如何有效在抗冠狀動脈硬化的同時抗心力衰竭治療十分重要。本文運用循證方法，選用了冠心病合并心力衰竭診斷標準中的金標準—心功能指標和心力衰竭標志物指標，對大株紅景天注射液聯合常規、西醫療法在臨床上治療冠心病合并心力衰竭的有效性和安全性進行了綜合評價分析，旨在為臨床治療冠心病合并心力衰竭提供循證證據。但現有臨床研究數量較少，質量偏低，且沒有遠期療效觀察，建議開展大樣本的高質量臨床試驗。

冠心病是一種常見的心血管疾病，嚴重影響著患者的生活質量。隨著疾病進展，患者會出現心力衰竭等諸多癥狀，進而危及生命［1］。據最新研究顯示，在過去15年《新英格蘭醫學雜志》報道的21項多中心心力衰竭治療試驗中，入選的37 791例患者有65%存在冠心?。?］。相關流行病學研究顯示，冠心病合并心力衰竭發病率高達55.18%［3］，多因冠心病引起的心血管病變，導致心肌供血不足，心臟收縮能力下降而引發心力衰竭等相關癥狀［4］。因而抗冠狀動脈硬化、抗心力衰竭是治療冠心病患者疾病的關鍵所在［5］。大株紅景天注射液具有活血化瘀的功效，在全國范圍內已廣泛應用于臨床治療，目前針對該藥的臨床療效和作用機制等方面的報道較多，但不同研究結果存在一定差異。故本文運用系統評價方法，分析大株紅景天注射液聯合常規、西醫療法治療冠心病合并心力衰竭的有效性和安全性，旨在為臨床應用該注射液治療相關疾病提供更多循證證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究設計類型 應用大株紅景天注射液聯合常規、西醫療法治療冠心病合并心力衰竭的隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 患者符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［6］中冠心病合并心力衰竭的診斷標準。

1.1.3 干預措施 試驗組為大株紅景天注射液聯合常規基礎治療（包括強心、擴血管、吸氧、控制感染、他汀類藥物二級預防等）和西醫常規治療（包括左卡尼汀、酒石酸美托洛爾片、鹽酸曲美他嗪片、前列地爾）。對照組為常規基礎治療（包括強心、擴血管、吸氧、控制感染、他汀類藥物二級預防等）聯合西醫常規治療（包括左卡尼汀、酒石酸美托洛爾片、鹽酸曲美他嗪片、前列地爾）。

1.1.4 結局指標 主要結局指標（冠心病合并心力衰竭的診斷標準為利鈉肽升高并存在心功能異常，因此選擇心功能指標和心力衰竭標志物指標作為主要結局指標）：心功能指標，包括左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心房舒張末期內徑（LAEDD）、左心室收縮末期內徑（LVESD）、血清一氧化碳（CO）；心力衰竭標志物指標，包括N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）。次要結局指標：內皮功能指標，包括內皮素（ET-1）、血清一氧化氮（NO）；臨床總有效率；不良反應發生率；去甲腎上腺素；6分鐘步行試驗；腫瘤壞死因子α；超敏C-反應蛋白；血小板聚集率；心臟每搏輸出量。

1.2 排除標準 （1）患者為非冠心病引發的心力衰竭；（2）數據不全或無法提取數據的研究；（3）重復發表的研究。

1.3 檢索策略 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMBase、中國知網（CNKI）、維普網、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang）等數據庫，檢索時間均從建庫至2020-06-07。中文檢索詞使用“大株紅景天注射液”“冠心病”“心力衰竭”“隨機”。 英 文 檢 索 詞 使 用“Sofren Injection”“Rhodiola wallichiana Injection”“heart failure of coronary” “heart disease”“randomized”。根據各數據庫特點要求，采取主題詞聯合自由詞的檢索策略。

1.4 文獻篩選與資料數據提取 由2名研究者根據確定的文獻納入及排除標準獨立進行文獻篩選，結合本研究納入文獻相關特點，提取數據并交叉核對，意見不一致時通過咨詢第三方評價者，共同討論進行意見統一。數據提取內容包括：（1）第一作者姓名；（2）發表時間；（3）樣本量；（4）研究對象年齡；（5）干預措施；（6）療程結局指標。

1.5 偏倚風險評價 根據Cochrane Handbook 5.3.0提供的文獻評價標準對所納入的研究進行偏倚風險評價，包括隨機序列的產生、分配隱藏、對受試者及研究人員的盲法、研究結局的盲法評價、結局數據的完整性、選擇性報告研究結局和其他偏倚。每個條目如滿足即為低風險，不滿足即為高風險，研究中無充足信息判斷即為偏倚風險不明。另根據Cochrane Handbook 5.3.0提供的文獻評價標準逐條對納入研究方法學質量進行評價。偏倚風險評價、方法學質量評價均由2名研究者獨立進行，意見不一致時通過咨詢第三方評價者意見，討論進行意見統一。

1.6 GRADE證據質量評價 采用軟件GRADE profiler 3.6對結局指標進行質量評價，影響證據等級升降因素有偏倚風險、不一致性、間接性、精確性、發表偏倚等方面。證據質量及其定義為［7］：（1）高質量：進一步研究也不可能改變該療效評估結果的可信度；（2）中等質量：進一步研究很可能影響該療效評估結果的可信度，且可能改變該評估結果；（3）低質量：進一步研究極有可能影響該療效評估結果的可信度，且該評估結果很可能改變；（4）極低質量：任何療效評估結果均不確定。

1.7 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量選用相對危險度（relative risk，RR）為統計量及95%可信區間（confidence interval，CI）。連續性變量同一干預措施測量方法或單位完全相同時選用均數差（mean difference，MD）為統計量及95%CI。不同測量方法或不同單位的連續型變量選用標準化均數差（standard mean difference，SMD）為統計量及95%CI。納入研究的異質性采用Q值檢驗（檢驗水準α=0.1）結合I2判斷異質性大小。0＜I2≤50% 認為無明顯異質性，選用固定效應模型；I2＞50%認為存在異質性，需要對異質性來源進行分析，如臨床異質性不明顯時，選用隨機效應模型。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選 根據檢索策略檢索出相關文獻29篇，去重后剩余17篇，閱讀題錄和摘要篩選后剩余8篇，閱讀全文后最終納入8篇，具體文獻篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of RCT selection

2.2 納入研究的基本特征 本研究共納入8篇［8-15］文獻，共1 075例患者。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included RCTs

2.3 納入文獻質量評價 （1）隨機分配方法：研究均提及隨機，其中5項［8，10-12，14］說明了隨機方法為隨機數字表法，3項未提及隨機方法［9，13，15］。（2）分配隱藏：研究均未分配隱藏。（3）對研究者和受試者施盲情況：1項［14］研究對研究者和受試者施盲。（4）研究結局盲法評價情況：研究均未對研究結局進行盲法評價。（5）結局數據的完整性：研究結局數據均完整。（6）選擇性報告研究結果情況：研究均未選擇性報告研究結局。（7）其他偏倚來源：研究均未提及其他偏倚情況。納入研究方法學質量評價見表2，偏倚風險評價及總結見圖2～3。

表2 納入研究方法學質量評價Table 2 The methodological quality of of the included RCTs

圖2 偏倚風險評價Figure 2 Risk of bias graph of included RCTs

圖3 偏倚風險總結Figure 3 Risk of bias summary for each included RCT

2.4 Meta分析

2.4.1 心功能指標

2.4.1.1 LVEF 共8項研究［8-15］報告LVEF，1 075例患者。異質性檢驗顯示，各研究異質性較大（P＜0.05，I2=97%），采用隨機效應模型。結果顯示，試驗組改善心功能指標LVEF效果優于對照組，差異有統計學意義〔MD=-8.63，95%CI（-12.33，-4.93），P＜0.05〕，見圖 4。

圖4 試驗組對比對照組改善冠心病合并心力衰竭患者LVEF的森林圖Figure 4 Forest plot of the experimental group versus the control group for improving LVEF in patients with coronary heart disease with heart failure

2.4.1.2 LVEDD 共 6項 研 究［9-11，13-15］報 告 LVEDD，849例患者。異質性檢驗顯示，各研究異質性較?。≒=0.49，I2=0%），采用固定效應模型。結果顯示，試驗組改善LVEDD效果優于對照組，差異有統計學意義〔MD=5.71，95%CI（4.82，6.61），P＜0.05〕，見圖 5。

圖5 試驗組對比對照組改善冠心病、心力衰竭患者LVEDD的森林圖Figure 5 Forest plot of the experimental group versus the control group for improving LVEDD in patients with coronary heart disease with heart failure

2.4.1.3 LAEDD 共3項研究［9，13-14］報告LAEDD，571例患者。異質性檢驗顯示，各研究異質性較小（P=0.79，I2=0%），采用固定效應模型。結果顯示，試驗組改善LAEDD效果優于對照組，差異有統計學意義〔MD=6.62，95%CI（5.36，7.88），P＜0.05〕，見圖 6。

圖6 試驗組對比對照組改善冠心病合并心力衰竭患者LAEDD 的森林圖Figure 6 Forest plot of the experimental group versus the control groupt for improving LAEDD in patients with coronary heart disease with heart failure

2.4.1.4 LVESD 共3項研究［8，10，15］報告LVESD，308例患者。異質性檢驗顯示，各研究異質性較?。≒=0.14，I2=48%），采用固定效應模型。結果顯示，試驗組改善LVESD效果優于對照組，差異有統計學意義〔MD=3.15，95%CI（1.84，4.46），P＜0.05〕，見圖 7。

圖7 試驗組對比對照組改善冠心病合并心力衰竭患者LVESD的森林圖Figure 7 Forest plot of the experimental group versus the control group for improving LVESD in patients with coronary heart disease with heart failure

2.4.1.5 CO 共3項研究［10-11，15］報告CO，278例患者。異質性檢驗顯示，各研究異質性較?。≒=0.73，I2=0%），采用固定效應模型。結果顯示，試驗組改善CO效果優于對照組，差異有統計學意義〔MD=-0.44，95%CI（-0.62，-0.25），P＜0.05〕，見圖 8。

圖8 試驗組對比對照組改善冠心病合并心力衰竭患者CO的森林圖Figure 8 Forest plot of the experimental group versus the control group for improving CO in patients with coronary heart disease with heart failure

2.4.2 心力衰竭標志物指標

2.4.2.1 NT-proBNP 共 3 項研究［9，12，15］報告 NT-proBNP，313例患者。異質性檢驗顯示，各研究異質性較大（P＜0.05，I2=92%），采用隨機效應模型。結果顯示，試驗組改善NT-proBNP效果優于對照組，差異有統計學意義〔SMD=2.87，95%CI（1.77，3.97），P＜0.05〕，見圖 9。

圖9 試驗組對比對照組改善冠心病合并心力衰竭患者NT-proBNP的森林圖Figure 9 Forest plot of the experimental group versus the control group for improving NT-proBNP in patients with coronary heart disease with heart failure

2.4.3 內皮功能指標

2.4.3.1 ET-1 共4項研究［9-11，15］報告 ET-1，361例患者。異質性檢驗顯示，各研究異質性較?。≒=0.78，I2=0%），采用固定效應模型。結果顯示，試驗組改善ET-1效果優于對照組，差異有統計學意義〔MD=28.32，95%CI（23.95，32.68），P＜0.05〕，見圖 10。

圖10 試驗組對比對照組改善冠心病合并心力衰竭患者ET-1的森林圖Figure 10 Forest plot of the experimental group versus the control group for improving ET-1 in patients with coronary heart disease with heart failure

2.4.3.2 NO 共 3項研究［10，11，15］報告NO，278例患者。異質性檢驗顯示，各研究異質性較?。≒=0.86，I2=0%），采用固定效應模型。結果顯示，試驗組改善ET-1效果優于對照組，差異有統計學意義〔MD=-16.74，95%CI（-20.13，-13.35），P＜0.05〕，見圖 11。

圖11 試驗組對比對照組改善冠心病合并心力衰竭患者NO的森林圖Figure 11 Forest plot of the experimental group versus the control group for improving NO in patients with coronary heart disease with heart failure

2.4.4 臨床總有效率 共8項研究［8-15］報告臨床總有效率，1 075例患者。異質性檢驗顯示，各研究異質性較?。≒=0.41，I2=3%），采用固定效應模型。結果顯示，試驗組臨床總有效率優于對照組，差異有統計學意義〔RR=1.22，95%CI（1.16，1.29），P＜0.05〕，見圖 12。

圖12 試驗組對比對照組治療冠心病合并心力衰竭患者臨床總有效率的森林圖Figure 12 Forest plot of overall clinical response rate in patients with coronary heart disease with heart failure achieved by the experimental group versus the control group

2.4.5 不良反應發生情況 共6項研究［8-10，12-14］報道有不良反應發生情況。胡威等［8］報道在治療期間，試驗組患者出現不良反應9例，包括惡心嘔吐3例、頭暈2例、胃腸不適2例、皮膚瘙癢2例，不良反應發生率為18.0%（9/50）；對照組患者出現不良反應5例，包括惡心嘔吐2例、頭暈2例、胃腸不適1例，不良反應發生率為10.0%（10/50）；兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。華翠娥［9］報道在治療期間，試驗組患者出現不良反應4例，包括惡心嘔吐2例、頭暈頭痛1例，皮膚瘙癢1例，不良反應發生率為9.5%（4/42）；對照組患者出現不良反應6例，包括惡心嘔吐3例、頭暈頭痛1例，皮膚瘙癢2例，不良反應發生率為14.6%（6/41），兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。張妍等［14］報道對照組48例患者出現不良反應，不良反應發生率為23.5%（48/204）；試驗組9例患者出現不良反應，不良反應發生率為4.4%（9/204），兩組不良反應發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 GRADE質量評價 本研究根據系統評價的結果，應用GRADE系統對各結局指標進行證據分級，結果顯示各結局指標證據級別較低。結局指標中，臨床總有效率、ET-1因受到偏倚風險、精確性、發表偏倚影響，質量等級為極低級；LVEF、NT-ProBNP、不良反應發生率因受到偏倚風險、不一致性、精確性因素影響，質量等級為極低級；LVEDD、LAEDD、LVESD、CO、NO因受到偏倚風險、精確性影響，質量等級為低級。質量評價結果見表3。

表3 利用GRADE針對大紅景天注射液聯合常規、西醫療法治療冠心病合并心力衰竭相關研究指標的質量進行評價Table 3 Quality of research indicators about Sofren Injection combined with usual and western treatment in treatment of coronary heart disease complicated with heart failure rated by GRADE approach

3 討論

心肌病理性重構是西醫學認為的心力衰竭發生機制，中醫學認為，慢性心力衰竭屬本虛標實之證，本虛以氣虛為主、標實以血瘀為主，心力衰竭中醫證型概括為氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀、陽氣虧虛血瘀［16-17］。

大株紅景天主要產地為西藏及云南西北部等地，藥物成分來自景天科多年生植物紅景天。目前，國內外對紅景天的藥理作用研究表明，紅景天屬植物具有保護心臟、抗缺氧、抗疲勞等作用［18-20］。

大株紅景天注射液主要用于治療中醫辨證為心血瘀阻證的冠心病和穩定型勞累性心絞痛的患者?？梢钥剐募∪毖?，擴展冠狀動脈血管，提高機體氧化應激反應，達到改善心功能的作用［21］。

研究納入的干預措施為大株紅景天注射液聯合常規基礎治療和西醫常規治療，西醫常規治療為指南推薦藥物，包括左卡尼汀、酒石酸美托洛爾片、鹽酸曲美他嗪片、前列地爾，藥物不同可能會增加臨床異質性。另外，受試者因年齡、基礎疾病不同影響，也可能會增加臨床異質性。

本研究結果表明，大株紅景天注射液聯合常規基礎治療和西醫常規治療改善心功能指標（LVEF、LVEDD、LAEDD、CO）、心力衰竭標志物及內皮功能指標的情況優于常規基礎治療聯合西醫常規治療；大株紅景天注射液聯合常規基礎治療和西醫常規治療的臨床總有效率與常規基礎治療聯合西醫常規治療相比較高，不良反應發生情況較少，提示臨床醫生在治療冠心病合并心力衰竭時可以考慮在常規基礎治療上聯用大株紅景天注射液，但現有臨床研究數量較少、質量偏低，建議開展高質量大樣本的臨床試驗，選用國際公認的結局指標，統一評分標準進一步驗證上述結論。

本研究納入的研究質量偏低，其中3項研究未提及隨機方法，所有研究均為分配隱藏，僅有1項研究實施了盲法，所有研究均未對研究結局進行盲法評價，可能存在偏倚。研究結局指標質量等級較低，納入研究存在未提及隨機方法、未計算樣本量、結局組間異質性較大、存在發表偏倚的情況，在偏倚風險、精確性、一致性、發表偏倚因素上受到影響而降級。結局指標的選擇應考慮國際上常用的客觀直接指標，例如心功能分級（NYHA）、6 min 步行距離測試、明尼蘇達心力衰竭生活質量評分等。

作者貢獻：王天園、王彥博進行研究的實施與可行性分析、文章的構思與設計、結果的分析與解釋、撰寫論文；馮碩、胡晶進行數據整理、統計學處理；張會娜、王宏進行數據收集；王天園、李博進行論文的修訂；李博負責文章的監督管理、質量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。