阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與糖脂代謝紊亂的機制研究進展

王云，何燕，劉師節(jié)，甘露路，高慧芳，梁敏，左志恒，楊莉

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是由于其上氣道塌陷、狹窄和阻塞，造成不同程度血氧飽和度降低、高碳酸血癥和低氧血癥的一類疾病，其與許多慢性疾病的發(fā)病率、死亡率密切相關，并且可引起高血壓、冠心病、心房顫動、心力衰竭、糖尿病、腦卒中及認知功能下降等心腦血管疾病，嚴重者甚至可導致猝死。流行病學調查顯示，世界約25%的男性和13%的女性患有OSAHS［1］，該疾病被證實與代謝綜合征和胰島素抵抗獨立相關，與不良心血管事件的發(fā)生風險密切相關［2］。其中，OSAHS患者的間歇性缺氧、交感興奮、炎性反應等與糖脂代謝紊亂密切相關，也是導致心血管疾病的發(fā)病率、患病率、全因死亡率升高的危險因素之一。因此，OSAHS患者糖脂代謝紊亂的機制值得深入探討。

1 OSAHS與脂質代謝紊亂

目前研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者更易出現(xiàn)血脂代謝紊亂，如LAVIE等［3］學者的研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者心血管疾病的發(fā)病率增高可能與血脂代謝紊亂有關。因此，深入研究OSAHS與脂質代謝紊亂之間可能的機制具有必要性。

1.1 缺氧對肝臟脂質合成的影響 從脂肪的合成分解來看，OSAHS主要通過促進脂肪的合成、抑制脂肪分解從而影響脂肪的代謝。阻塞性睡眠呼吸暫停和間歇性缺氧（internittent hypoxia，IH）使機體產生過多硬脂酰-輔酶a去飽和酶-1（stearoyl-CoA desaturase-1，SCD-1）和活性氧化物［4］，導致脂質過氧化和交感神經系統(tǒng)功能障礙。其中，SCD-1使脂肪組織向肝臟的脂質輸送增加，膽固醇和三酰甘油（TG）的合成增加［5］。SAVRANSKY等［6］在動物實驗中證實，慢性IH通過誘導肝臟SCD過度表達，影響TG和磷脂的生物合成途徑受阻，使TG水平增高，抑制膽固醇的吸收，導致膽固醇水平增高，其中脂質過氧化的程度則受低氧刺激程度的影響。OSAHS和IH在禁食狀態(tài)下還可增加脂肪組織的脂解和肝臟生物合成，而在餐后狀態(tài)下，還可延遲脂蛋白的清除，對肝臟脂質代謝具有深遠影響。

既往研究表明，IH可能是通過影響頸動脈體、心肌細胞和肝臟中缺氧誘導因子-1 （hypoxia inducing factor-1，HIF-1）的轉錄調控來影響脂質代謝［7］；體內實驗研究表明轉錄因子P3 （forkhead box P3，F(xiàn)OXP3）是HIF-1α的直接靶基因，而FOXP3直接參與調節(jié)性T淋巴細胞（Treg）的分化，Treg能通過調節(jié)脂蛋白代謝來抑制動脈粥樣硬化［8］。而一項歐洲研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患者在缺氧情況下，HIF-1α/SREBP-1c/FAS通路的激活是導致肝細胞脂質代謝異常的關鍵分子機制［9］；其中SREBP-1c介導脂肪生成基因，如脂肪酸合成酶和酰基輔酶α羧化酶的表達，從而促進游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)AA）和TG的合成［10］，加速OSAHS患者非酒精性脂肪肝形成，進一步導致非酒精性肝炎，甚至肝硬化。上述研究結果說明，HIF-1在OSHAS患者的脂質代謝中起到動態(tài)平衡的作用。

1.2 缺氧對脂肪組織及其脂解的影響 肥胖狀態(tài)下，脂肪組織缺氧，引起脂肪組織炎癥和功能障礙，導致脂代謝紊亂；IH還增強了炎癥基因的表達和炎性細胞因子的釋放，介導脂肪組織功能障礙和促炎脂肪因子的釋放，這不僅影響脂代謝，也參與了非酒精性脂肪肝的病理生理過程［9］；內臟脂肪組織是OSAHS的關鍵危險因素，每小時睡眠中出現(xiàn)的呼吸暫停和低通氣事件數(shù)與內臟脂肪區(qū)大小呈顯著相關關系，內臟脂肪區(qū)大的患者則OSAHS的發(fā)生率增加［11-12］。IH能夠增加交感神經活性，促使FAA通過線粒體的β氧化依賴性代謝，使其生產過量，并通過抑制線粒體β氧化減少其生物利用［10］；缺氧使交感系統(tǒng)激活，還可調節(jié)脂肪組織中激素敏感脂肪酶的活性并引發(fā)脂肪分解［13］，導致FAA增加，而大量FAA可用于TG和膽固醇酯的合成；脂肪組織脂解后FFA的增加，這一機制可能是通過缺氧誘導脂肪TG脂肪酶激活劑，如蛋白激酶A來增加脂肪分解，且夜間低氧血癥則進一步加劇上述過程，增加了FFA的釋放［14］。

1.3 缺氧對脂肪細胞因子的影響 脂肪組織是個活躍的內分泌器官，可分泌一系列脂肪細胞因子和激素，如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等；間歇低氧還能升高瘦素、抵抗素水平，降低脂聯(lián)素水平［15-17］。瘦素是一種由肥胖基因編碼的肽激素，通過與瘦素受體結合來調節(jié)食欲、肥胖和胰島素敏感。長期缺氧情況下，脂肪細胞可上調瘦素mRNA水平，使瘦素水平升高，影響糖脂代謝［18］。IH增加血管緊張素Ⅱ水平，而血管緊張素Ⅱ可促進瘦素的合成和分泌，有研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ通過激活血管緊張素Ⅱ1型受體使IH過程中瘦素水平升高、瘦素的蛋白表達增加及下游瘦素信號變化［19］。而脂聯(lián)素是一種存在于不同構型的細胞和脂肪組織中，由244個氨基酸構成的分泌型蛋白，其降低可能與OSAHS有關。有研究顯示缺氧條件下，HIF-1增加，通過抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ的功能，而過氧化物酶體增殖物激活受體γ的激活，可抑制核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）通路［20］。有學者表示脂肪組織缺氧可能通過TNF-α直接或間接抑制脂聯(lián)素的表達，脂肪組織缺氧可能是慢性IH誘導脂肪因子分泌異常的機制之一［17］。脂聯(lián)素通過脂聯(lián)素受體1和脂聯(lián)素受體2激活MPK等信號通路，在維持糖脂代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關鍵作用［21］。抵抗素是一種分泌半胱氨酸的脂肪因子，本身具有促炎作用，且在缺氧條件下，OSAHS患者體內炎性因子的釋放，可上調抵抗素mRNA的表達，使抵抗素水平升高。抵抗素可通過激活NF-κB等途徑促進腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細胞介素6 （IL-6）和其他炎性細胞因子的表達導致胰島素抵抗的發(fā)生［22］。而脂肪因子卷曲相關蛋白5（secreted rizzledrelated protein 5，Sfrp5）在白色脂肪組織中高表達，作為一種抗炎脂肪因子，通過C-Jun氨基端激酶信號通路的非典型調控抑制脂肪組織中活化巨噬細胞的極化，改善肥胖和2型糖尿病動物模型中的葡萄糖不耐受［23-24］，說明Sfrp5有可能是OSAHS中胰島素抵抗的治療靶點。

2 OSAHS與糖代謝紊亂

OSAHS患者常合并嚴重的糖代謝紊亂，包括空腹血糖受損、胰島素抵抗及糖尿病，其引起糖代謝紊亂的機制可能與IH、交感神經系統(tǒng)激活、炎性反應、下丘腦-垂體-腎上腺軸和生長激素及睡眠狀態(tài)等相關。OSAHS與糖代謝紊亂是多種機制的共同作用結果。

2.1 缺氧對糖代謝的影響 IH誘發(fā)2型糖尿病的所有典型特征，包括空腹高血糖、肝葡萄糖輸出增加、胰島素抵抗和β細胞功能障礙。POLAK等［25］的研究顯示，IH使空腹血糖水平升高達67%，糖耐量異常達27%。80%～90%葡萄糖在胰島素誘導下于骨骼肌吸收，IH可改變骨骼肌無氧糖酵解途徑，擾亂糖代謝，其機制可能為：IH降低胰島素敏感性，使β細胞功能受損，肝糖原增加，而肝細胞葡萄糖輸出增加和胰腺氧化應激增加；有研究顯示，在患者清醒狀態(tài)下，IH使胰島素敏感性降低達17%，而胰島素分泌沒有相應的增加［26］。IH也可直接作用于肝臟、骨骼肌及脂肪組織等胰島素靶器官，影響胰島素分泌。且在缺氧情況下，脂肪細胞中的低氧誘導因子可上調pla2g16（一種新的HIF-1α靶基因）基因表達，激活NLRP3炎癥小體通路，引起胰島素抵抗［27］；缺氧條件下，HIF-2α還可促進編碼唾液酸酯酶3的編碼基因Neu3的表達來增加神經酰胺的產生，神經酰胺表達增加能誘導胰島素抵抗［27］。

2.2 交感神經系統(tǒng)激活對糖代謝的影響 缺氧和二氧化碳潴留可刺激動脈化學感受器，引起化學反射過度活躍，激活交感神經系統(tǒng)，且OSAHS患者睡眠過程中的反復覺醒再氧合作用進一步增加交感神經系統(tǒng)活性。交感神經系統(tǒng)活性增加，可能通過介導β（β3）-腎上腺素能受體，釋放去甲腎上腺素，增加骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的攝取。腎上腺素可增加肝臟葡萄糖的產生，抑制胰島素的分泌和由胰島素誘導的組織對葡萄糖的攝取［28］。兒茶酚胺分泌［29］也可誘發(fā)葡萄糖生成、促進胰島素分泌及胰島素抵抗，升高血糖；還可增加脂肪分解速度，使游離脂肪酸增加，損傷血管內皮功能，促進肝葡萄糖的輸出和骨骼肌胰島素抵抗［30］，引起糖代謝紊亂。

2.3 炎性反應對糖代謝的影響 IH本身就是一種有效的促炎刺激條件，在動物實驗中，IH顯著增加單核細胞趨化蛋白-1的表達，引起M1型巨噬細胞的激活及極化，促進促炎細胞因子（如IL-6和TNF-α）的釋放［31］；IH還能激活NF-κB介導的炎癥通路，增加TNF-α、IL和其他免疫蛋白的基因轉錄［32］，從而引起級聯(lián)炎性反應。在肥胖兒童患者中發(fā)現(xiàn)，TNF-α表達上調可激活IKKβ/IKβ/NF-κB通路，有效誘導胰島素抵抗，從而降低胰島素受體底物和葡萄糖轉運體4型胰島素反應的表達水平［33］。OSAHS患者反復的呼吸暫停及IH還能使機體單核細胞及中性粒細胞爆發(fā)性增多，發(fā)生系統(tǒng)性炎性反應，增加促炎細胞因子（如IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-6和IL-13）的釋放［34］，抑制脂肪組織和肌肉組織對糖的攝取，并升高抗胰島素激素水平，促進胰島素抵抗，引發(fā)糖代謝紊亂。

2.4 睡眠片段化（sleep fragmentation，SF） 對糖代謝的影響 SF指睡眠中在呼吸暫停終止處反復發(fā)生短暫的腦電微覺醒，OSAHS患者的SF使皮質醇水平升高，交感神經張力增加，其通過減少胰腺的胰島素分泌、抑制胰島素介導的葡萄糖攝取和肝糖原異位增加來促進胰島素抵抗。在KARACA等［35］的研究中，OSAHS患者嚴重程度越重，血清皮質醇基礎、峰值下降越明顯。在睡眠不足情況下，唾液和血清皮質醇水平可升高，加快肝臟、肌肉糖原分解，引起血糖升高；皮質醇還通過影響胰島 β 細胞功能，抑制胰島素分泌，增加肝臟糖異生，激活脂蛋白脂肪酶，調節(jié)非酯化脂肪酸，從而降低胰島素敏感性，最終干擾糖代謝［36］。SF還可引起糖皮質激素分泌增加，促進高血糖的產生。此外，有研究顯示OSAHS患者的SF和夜間頻繁發(fā)生的IH對機體形成一種慢性、持續(xù)性的應激，使下丘腦-垂體-腎上腺軸的活性升高，其負反饋調節(jié)系統(tǒng)敏感性增加，血漿皮質醇釋放增加。而過高的皮質醇通過促進脂肪分解，促進糖原異生，減少細胞對葡萄糖的攝取等途徑削弱胰島素作用，加重組織的胰島素抵抗，使糖代謝紊亂。

2.5 表觀遺傳對糖代謝的影響 表觀遺傳學被定義為不涉及DNA序列改變的可遺傳表型變化，包括組蛋白修飾、非編碼RNA和DNA甲基化。長期IH可引起頸動脈體化學反射通路中的DNA高甲基化，通過調節(jié)組蛋白去乙酰化酶5（histone deacetylase 5，HDAC5） 誘導交感神經的激活，由IH誘發(fā)的HDAC活性降低則會增加HIF-1α亞基賴氨酸乙酰化和組蛋白（H3）的乙酰化，增加HIF-1轉錄活性，引起HIF-1依賴的NADPH氧化酶（NOX）-4轉錄增加，升高血漿兒茶酚胺及去甲腎上腺素水平［37］，最終引起交感激活，進而引起糖脂代謝異常。

在缺氧條件下，還會誘導miRNAs上調，其是HIF-1α、HIF-2α、NF-κB或其相關基因的直接靶點，具有穩(wěn)定HIF-1α蛋白的正反饋回路。上調的miR-218、miR-26b、miR-21、miR-31和 miR-155， 及 下 調 的 miR-365、miR-207、miR-223、miR-145、miR-203和miR-452可能參與了慢性間歇性低氧或慢性間歇性低氧伴復氧誘導的胰島素抵抗以及心血管疾病發(fā)病機制［38］。由此可見OSAHS患者在IH條件下，表觀遺傳發(fā)生改變，影響交感神經、兒茶酚胺及去甲腎上腺素等因素，導致胰島素抵抗，升高血糖，影響糖代謝。

3 問題與展望

雖然目前有動物模型及臨床研究顯示，OSAHS與糖脂代謝紊亂密切相關，其中可能的機制與IH、交感神經功能障礙、炎性反應、表觀遺傳等相關，這些機制在非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、心血管疾病中也發(fā)揮了重要作用。但目前臨床研究的數(shù)據(jù)有限，OSAHS與糖脂代謝及其并發(fā)癥的相互作用機制尚存在爭議，需要更多的大樣本前瞻性研究來證實。目前研究發(fā)現(xiàn)了OSAHS與糖脂代謝紊亂的可能機制，但在相關機制基礎上的干預方法及治療措施的研究發(fā)展緩慢，仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

基于目前OSAHS與糖脂代謝紊亂的研究，其中還有許多方面需進一步研究和探討：一方面，OSAHS與糖脂代謝的機制除上述外，可能存在更多的未知機制尚未被發(fā)現(xiàn)，需繼續(xù)其基礎研究及大樣本的臨床研究來探討；另一方面，在現(xiàn)有的病因學研究基礎上，相關藥物或治療措施相對有限，從脂肪細胞因子、NF-κB等炎癥通路、HIF-α、交感神經系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、表觀遺傳等方面入手的治療研究擁有廣闊前景，可能是未來研究的一個方向。

作者貢獻：王云進行文章的構思與設計，撰寫論文；何燕、劉師節(jié)進行研究的實施與可行性分析；高慧芳、梁敏進行資料收集；甘露路、左志恒進行資料整理；何燕、劉師節(jié)、楊莉進行論文的修訂；楊莉負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

以“OSAHS，lipid metabolism，glucose metabolism，Insulin resistance”為英文關鍵詞，檢索 PubMed、Medline、Web of Science、SCI-hub；以“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、糖脂代謝、胰島素抵抗、脂肪因子、表觀遺傳”為中文關鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。為防止遺漏，查詢所獲文獻的參考文獻。檢索時間為建庫至 2021年8月。納入標準：包含阻塞性睡眠呼吸暫停、缺氧、糖脂代謝、交感神經系統(tǒng)、炎癥反應、脂肪因子、表觀遺傳等主題詞的實驗室或臨床研究文章。排除標準：數(shù)據(jù)信息少、重復發(fā)表或無法獲得全文的文獻，文獻質量差的文獻。