胃癌根治術后COL10A1血清表達與其復發轉移及遠期預后的相關性

牛 剛 王建鋒 龔 瑜 呂 柯

目前，胃癌作為消化系統常見的惡性腫瘤，在我國癌癥死亡率排第三位[1]。目前胃癌的治療手段主要以手術為主，化療或放療等方法輔助治療[2]。盡管目前胃癌根治術是臨床治療的首選，但是患者的生存率依然不高，5 年內只有50%的患者能夠生存[3]。因此，尋找有效的預后生物標志物，探索其與臨床病理的關系，可能有助于減少胃癌根治術后患者的死亡率。Xα1型膠原蛋白(COL10A1)是一種分泌型短鏈膠原蛋白，屬于膠原蛋白家族，是主要的間質基質成分[4-5]。COL10A1 表達在許多實體腫瘤類型中升高，例如結腸癌、食道癌和乳腺癌，并在許多關鍵細胞過程中發揮重要作用，例如細胞增殖、遷移、侵襲和腫瘤脈管系統[6-7]。雖然據研究報道 COL10A1 通過高通量測序在腫瘤中高表達，但 COL10A1 在胃癌中的具體作用尚不清楚。本研究通過對胃癌根治術后COL10A1血清表達與疾病復發轉移及患者遠期預后相關性的探討，旨在為尋找合適的生物性預測指標提供數據參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年6月至2016年6月于本院收治的胃癌根治術后患者62例，年齡28～76歲，平均(57.28±9.43)歲。納入標準：①符合《胃癌規范化診療指南(試行)》[8]中關于胃癌的診斷標準，患者經病理檢查確診為胃癌；②患者均已行胃癌根治術，且術前未行化療、放療等治療；③患者的臨床資料及術后病理資料完整且詳細；④患者及家屬已簽署知情同意書。排除標準：①合并出現其他器官功能衰竭；②合并其他惡性腫瘤；③已接受過胃外科手術患者；④隨訪期間與患者的聯系中斷。本研究已通過醫院倫理委員會通過。

1.2 收集臨床及隨訪資料

收集研究對象的臨床病理資料，包括年齡、性別、腫瘤部位、TNM 分期(參照 AJCC/UICC 第 7 版[9])、浸潤深度等具體情況。采用電話等方式對術后患者進行隨訪，共5年，每3個月一次，截止時間為2021年6月20日。觀察患者的復發轉移情況，可分為復發轉移組(n=39)和未復發轉移組(n=23)；觀察患者的生存率，根據患者是否生存分為生存組(n=27)以及死亡組(n=35)。

1.3 血清COL10A1水平檢測

抽取患者的空腹血，在室溫下自然凝固30 min，在2500 rpm下離心15 min，收集上清液用于后續實驗。ELISA法檢測血清COL10A1水平。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 血清COL10A1水平與胃癌根治術后患者的臨床病理資料的關系

根據結果發現，血清COL10A1水平與年齡、組織學類型、脈管浸潤無關(P均>0.05)，與TNM分期有關(P均<0.05)，即TNM分期Ⅲ期患者血清COL10A1表達水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期，差異有統計學意義(P均<0.05)，見表1。

表1 血清COL10A1水平與胃癌根治術后患者臨床病理資料的關系

2.2 生存組與死亡組血清COL10A1表達水平比較

血清COL10A1水平復發轉移組(7.12±1.14)ng/mL明顯高于生存組(6.12±0.68)ng/mL，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 生存組與死亡組血清COL10A1水平比較

血清COL10A1水平死亡組(7.84±1.43)ng/mL明顯高于生存組(5.54±0.58)ng/mL，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

胃癌是常見的惡性腫瘤，手術是目前首選治療方法，但依然存在復發率高、預后差等風險，有研究統計胃癌根治術后患者5 年內生存率僅占 50% ，雖然術后的化放療以及分子靶向治療等策略在一定程度上改善了患者的預后情況，但效果依然不佳[10]。胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，發生率與死亡率分別位居全球第5位與第3位[11]。我國胃癌發病率與死亡率僅次于肺癌，居第2位，是造成社會負擔的重要因素，多數患者因中晚期胃癌就診[12]。胃癌主要是胃腺癌，是指源于胃黏膜上皮畑胞的惡性腫瘤[13]。早期胃癌無明顯癥狀，患者會隨著病情的進展開始逐漸出現消化不良等胃部不良癥狀[14]。晚期胃癌主要表現為疼痛、嘔吐，甚至嘔血、黑便，也可能會出現腹部腫塊、上腹壓痛、脾腫大和黃疸，以及遠處淋巴結轉移、盆腔轉移等體征，患者具有遠期生存狀況低下、臨床治療效果差，且具有易復發、易轉移的特點[15]。盡管近年來晚期胃癌患者手術及放化療方案不斷發展，但是5年生存率仍然較低[16]。因此針對胃癌尋找新的預后指標是目前臨床研究的亟待解決的問題。

COL10A1 基因α鏈編碼形成 X 膠原蛋白，它是在軟骨內骨化過程中通過肥大軟骨細胞顯示的小鏈膠原蛋白[17]。它是基質中的一種主要基質成分，細胞外基質已被確定在生長、分化、進展、凋亡和腫瘤細胞轉移方面發揮重要作用[18]。最近的研究表明，COL10A1 是一種疾病進展相關基因。COL10A1 是參與組織結構的膠原蛋白家族的成員，在正常條件下充當上皮細胞遷移的屏障[19]。據報道，在食管鱗狀細胞癌中，COL10A1 的表達與其他膠原相關基因一起上調[20]。在結直腸癌中，發現COL10A1異常過表達并與癌癥的進展和上皮-間質轉化的過程有關[21]。此外，COL10A1 的高水平表達被發現是以上癌癥患者預后和總生存期的獨立危險因素[22]。COL10A1在多種實體瘤組織中的高表達可能與腫瘤血管生成有關。多項研究表示，使用 COL10A1 作為候選生物標志物，可以通過血清檢測來識別早期胃癌、結腸癌、乳腺癌和肺癌的發生[23]。本研究中血清COL10A1水平與年齡、組織學類型、脈管侵潤無關，與TNM分期有關，即TNM分期Ⅲ期患者血清COL10A1表達水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期。有研究已證實TNM分期與胃癌的復發時間有關，可影響患者的預后情況[24]。血清COL10A1水平在復發轉移組的表達水平明顯高于生存組，血清COL10A1水平在死亡組的表達水平明顯高于生存組。進一步說明了血清COL10A1水平與胃癌根治術后患者的復發轉移和遠期預后有關。

綜上，本研究證實了COL10A1血清表達與疾病復發轉移及患者遠期預后有關，具有一定的臨床價值。但本研究中的研究對象規模較小，未進行深入研究，是否能成為胃癌預后的生物學標志物，還需要在今后的研究中擴大樣本量以及研究范圍，以此完善實驗結果，確保其準確性，為新的腫瘤標志物應用于臨床提供參考依據。