不同劑量托伐普坦治療腎病綜合征伴利尿劑抵抗患者的有效性與安全性

曾芳，徐旺，許仁聰，劉德慧

贛州市人民醫院，江西 贛州 341000

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）會導致患者出現體重增加、水腫、蛋白尿等癥狀，隨著病程延長，患者白蛋白大量丟失可能會加重水腫程度，誘發肺水腫、心力衰竭等并發癥，威脅患者生命安全［1］。目前，臨床多采用利尿劑、輸注白蛋白來治療NS 患者，但部分患者會并發利尿劑抵抗，無法有效減輕患者的水腫癥狀，影響患者預后［2］。近年來，臨床針對利尿劑抵抗的研究多集中在超濾替代治療方面，但超濾時可能會進一步損傷患者腎功能，增加低血壓發生風險，效果不理想。托伐普坦能拮抗血管加壓素（AVP）V2 受體，利尿效果較強［3］。但目前有關NS 伴利尿劑抵抗患者應用托伐普坦治療的報道不多，且不同劑量的托伐普坦治療該疾病的療效有待進一步探究。為此，本研究應用不同劑量的托伐普坦治療NS 伴利尿劑抵抗患者，探究其有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月至2020 年12 月于贛州市人民醫院就診的74 例NS 伴利尿劑抵抗患者，按隨機數字表法分為兩組，各37 例。對照組男20 例，女17 例；年齡范圍43～84 歲，年齡（65.58±6.53）歲；病程范圍7 個月～6 年，病程（3.25±0.35）年。觀察組男21 例，女16 例；年齡范圍44～84 歲，年齡（65.35±6.48）歲；病程范圍8 個月～6 年，病程（3.27±0.36）年。比較兩組一般資料（P＞0.05），有可比性。本研究已向患者及家屬交代試驗目的及替代方案，患者及家屬已知情同意。

1.2 納排標準

（1）納入標準：①符合NS 診斷標準［4］，有腹水或下肢水腫癥狀；②有利尿劑抵抗癥狀；③近期未使用免疫抑制劑或糖皮質激素。（2）排除標準：①低血壓者；②高鈉血癥者；③尿路梗阻者；④合并血栓栓塞或有既往病史者；⑤血肌酐＞221 μmmol/L者；⑥肝功能異常者；⑦合并嚴重心腦血管疾病者；⑧機械通氣者。

1.3 方法

所有患者均采取限鹽限水、降壓降脂、袢利尿藥等常規治療。在此基礎上，對照組采用中大劑量托伐普坦（浙江大冢制藥有限公司，國藥準字H20110115，規格：15 mg）治療，口服30 mg/次，1 次/d。觀察組采用低劑量托伐普坦治療，口服15 mg/次，1 次/d。均治療7 d。

1.4 觀察指標

（1）療效，參考相關診療指南［5］評估患者治療7 d 的療效。顯效：腎功能穩定，凈出量＞1 000 mL/d；有效：腎功能穩定，凈出量500～1 000 mL/d；無效：病癥無改善甚至加重，未達到上述標準?？傆行?（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。（2）相關指標，用藥后比較兩組的尿量、體重、血鈉、尿鈉排泄量、血鉀、尿鉀排泄量、血纖維蛋白原降解產物（FDP）、血D-二聚體（D-D）、血肌酐及尿素氮等指標。①抽取患者空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，分離血清，采用微量法檢測血鈉、血鉀水平，試劑盒購自上海尚寶生物科技有限公司；用酶聯免疫吸附法檢測FDP、D-D、血肌酐、尿素氮水平，試劑盒購自基蛋生物科技股份有限公司。②收集患者24 h 的尿液，采用尿液分析儀（南京貝登醫療股份有限公司，OPM-151）檢查患者的尿鈉、尿鉀排泄量。（3）不良反應，比較兩組低血壓、轉氨酶水平升高（＞3 倍）、膽紅素水平升高（＞2倍）、高鈉血癥等發生率。

1.5 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件，以例（%）表示計數資料，采用χ2檢驗；采用表示計量資料，組間以獨立樣本t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

兩組治療有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較［例（%）］

2.2 兩組用藥后相關指標比較

兩組用藥后尿量、體重、尿鈉排泄量、血鉀、尿鉀排泄量、FDP、D-D、血肌酐、尿素氮水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組血鈉高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組用藥后相關指標比較（）

表2 兩組用藥后相關指標比較（）

2.3 兩組不良反應比較

兩組低血壓、轉氨酶水平升高、膽紅素水平升高發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組高鈉血癥發生率低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應比較［例（%）］

3 討論

目前，NS 的病因尚未明確，遺傳、病毒感染、藥物、免疫因素等均可能導致NS 的發生，危害患者健康。臨床多采用白蛋白、利尿劑等治療NS，以便減少尿蛋白，減輕患者病癥，但部分患者因長期使用利尿劑、腎臟低灌注、遠端腎小管和集合管重吸收能力增強等影響而出現利尿劑抵抗癥狀［6-7］。NS 患者并發利尿劑抵抗會加重患者病情，增加其病死率，需及早進行干預。近年來，新型利尿劑托伐普坦因拮抗AVP 促進自由水排出的作用已成為利尿劑抵抗治療的主要藥物，已被廣泛用于合并低鈉血癥的肝硬化腹水、心力衰竭水腫等疾病中，效果顯著［8-9］。由此推測，該藥對NS 伴利尿劑抵抗患者有較好的療效。

本研究結果顯示，兩組治療有效率、用藥后尿量、體重、尿鈉排泄量、血鉀、尿鉀排泄量、FDP、D-D、血肌酐、尿素氮水平及低血壓、轉氨酶水平升高、膽紅素水平升高比較差異無統計學意義，但觀察組血鈉高于對照組，高鈉血癥發生率低于對照組，說明不同劑量的托伐普坦治療NS 伴利尿劑抵抗患者的利尿效果相當，但低劑量托伐普坦能預防高鈉血癥，安全性較高。分析原因在于，AVP 與腎臟集合管上的V2 受體結合后能促使水通道蛋白2 合成，并插入腎臟集合管細胞，使機體的水通道開放，促進自由水的重吸收，起到抗利尿效果［10］。而托伐普坦與V2 受體的親和力較高，可抑制AVP結合V2 受體，拮抗AVP 作用，發揮利尿效果，減輕患者的體重［11-12］。但本研究兩組患者應用不同劑量的托伐普坦后效果相當，這可能是因為托伐普坦與袢利尿藥相互作用可發揮協同作用，隨著腎集合管自由水排出的增多及患者血鈉回升，髓袢恢復了對常規袢利尿藥利尿排鈉的敏感性，有利于維持機體內環境的穩定［13］。此外，托伐普坦還可以激活上皮鈉通道，升高血鈉濃度［14］。

綜上所述，不同劑量的托伐普坦治療NS 伴利尿劑抵抗患者的利尿效果相當，但低劑量托伐普坦能減少高鈉血癥不良反應，安全性較高，值得推廣。