基于2020年版《中國藥典》的含補骨脂成方制劑分析

顏冬梅，陳家輝，盧文瀅，陳 明，方建和*

(1.江西中醫藥大學院士工作站，江西 南昌 330004；2.南昌大學第一附屬醫院，江西 南昌 330006)

補骨脂(PsoraleacorylifoliaL.)為豆科植物補骨脂的干燥成熟果實，其味辛、苦，性溫，具有溫腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉之功效，外用消風祛斑，臨床用于治療腎陽不足、陽痿遺精、遺尿尿頻等證，外用治白癜風、斑禿[1]。2020版《中國藥典》收載含補骨脂的成方制劑成分制劑42種，所治病癥廣泛，但因為大多數中藥品種因原研時期條件所限，存在藥效物質及其作用機制不清、藥品優勢不明、制劑工藝粗糙、質量控制技術落后等諸多問題，導致質量標準不高、產品科技含量低，缺乏市場競爭力。2019年10月《中共中央國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》發布，習近平總書記強調，要遵循中醫藥發展規律，傳承精華，守正創新，加快推進中醫藥現代化、產業化，推動中醫藥事業和產業高質量發展，推動中醫藥走向世界，充分發揮中醫藥防病治病的獨特優勢和作用。中成藥是民族醫藥科技創新的重要表現形式，中成藥產業是我國醫藥工業體系中的重要組成部分，發展中成藥現代劑型對促進中醫藥傳承創新具有積極意義。且隨著我國藥品安全監測體系的建立和發展，補骨脂及其制劑不良反應的報道不斷增多，尤其是導致肝損傷問題[2-4]，引起了國內外的廣泛關注。

鑒于此，該文擬以2020版《中國藥典》中含補骨脂的成方制劑為研究對象，對其劑型分布、提取工藝、應用方式、使用劑量等方面存在的問題進行分析討論，為該類成方制劑的二次開發及上市后再評價研究搜集相關藥學資料，針對結果提出改進措施及建議。

1 劑型分布情況

42種含補骨脂成方制劑中共有丸劑、片劑、膠囊劑等8種劑型，其中丸劑數量最多，占總數的35.71%；其次為片劑，占總數的26.19%；再次為膠囊劑，占總數的11.90%。詳見表1。

表1 含補骨脂成方制劑的劑型分布情況

2 補骨脂的提取方式

42種含補骨脂成方制劑中共有22種成方制劑提及在制備過程中需要對全部補骨脂進行提取處理，除壯骨關節丸一部分粉末加入一部分水提和龜齡集處理方式不詳外，其余為全粉末入藥。

2.1 提取溶劑

成方制劑提取溶劑主要為水和乙醇。以水為提取溶劑的含補骨脂成方制劑居多，有17種，其中單純水提不進行進一步處理的10種，其余7個為水提醇沉，占比40.48%；其次為以乙醇為提取溶劑的含補骨脂成方制劑，有6種，占比14.29%。詳見表2。

表2 補骨脂的提取溶劑分布情況

2.2 提取方式

23種含補骨脂成方制劑的制備過程中，提取方式有水煎煮法、醇滲漉法、醇回流提取法、水提醇沉及醇浸漬法，醇濃度在50%～75%不等。其中水煎煮法使用的最多，有10種，占比23.81%；其次為水提醇沉，有7種，占總數的16.67%。詳見表3。

表3 補骨脂的提取方式分布情況

3 補骨脂在成方制劑處方中的表達形式

42種2020版《中國藥典》收載的含補骨脂成方制劑處方書寫中有使用補骨脂、鹽補骨脂、鹽炒補骨脂、黑芝麻炒補骨脂、補骨脂(炒)等5種情況，此外龜齡集因為中藥保護品種，具體不詳。其中表達為鹽補骨脂的有22種，占總數的51.69%；其次為補骨脂，有17種，占總數的42.37%。詳見表4。

表4 補骨脂表達形式分布情況

4 處方用量

2020版《中國藥典》收載的42種含補骨脂成方制劑中共有38種可計算出補骨脂的每日用量，龜齡集、國公酒為中藥保護品種無法獲得具體處方和使用劑量；通過首烏丸的制備工藝無法獲取總產量，故首烏丸也未計算出每日劑量；而生發搽劑為外用制劑，具體每日劑量沒有定數。

可計算每日劑量的38種含補骨脂的成方制劑中，每日劑量在1 g以下的17個，其中馮了性風濕跌打藥酒每日最少服用劑量0.015 g；每日劑量0.5～2 g的11個；每日劑量2～5 g(含2 g和5 g)的7個；每日劑量大于5 g的3個(其中青蛾丸小劑量在2～5 g檔，大劑量在大于5 g檔)。詳見表5。

表5 補骨脂每日劑量情況

續表5

續表5

從表5可以看出，補骨脂以粉末形式入藥時劑量普遍偏小，多在1 g以內。2020版《中國藥典》中補骨脂的推薦劑量為6～10 g，但從統計結果來看，僅荷丹片每日劑量在該范圍內；生白合劑(生白口服液)是唯一一個在推薦劑量內的成方制劑。

5 結果與討論

5.1 劑型分布

2020版《中國藥典》收載的含補骨脂成方制劑劑型種類較少，主要為傳統丸劑、片劑，如丸劑中主要為蜜丸和水丸，片劑為普通片、糖衣片和薄膜衣片，普遍服用劑量大，患者接受度不好。隨著現代科技的發展，新的制藥技術和方法不斷引入中醫藥領域，如粉體技術、仿生技術、生物技術、智能技術等正逐漸應用到中藥制劑的研發和生產中。上海中醫藥大學馮怡教授團隊一直致力于中藥專家系統的開發，期望中藥制藥工業在生產規范化的基礎上，實現過程的清晰化、質量的可控化，將質量優先理念滲透到每個環節中，努力實現“透明化、數字化、智能化”的生產[5]。

2019年10月中共中央國務院發布的《關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》強調，要促進中成藥質量提升加強中成藥質量控制，促進現代信息技術在中藥生產中的應用，鼓勵運用新技術新工藝以及體現臨床應用優勢的新劑型改進已上市中藥品種，優化已上市中藥變更技術要求。將現代科學技術應用于傳統中醫藥中成藥劑型現代化的需要，是中醫藥傳承創新發展必然要求。因此，在繼承傳統的基礎上可以嘗試將含補骨脂的成方制劑注入更多科技含量。

5.2 提取方式

2020版《中國藥典》收載的含補骨脂的成方制劑的提取溶劑主要為水和乙醇。補骨脂主要含苯并呋喃苷、香豆素、黃酮、單萜酚類等成分，苯并呋喃苷、香豆素可溶于水，而黃酮、單萜酚類水溶性較差。臨床上，歷代醫家把它廣泛應用于各類補腎健骨的方劑中治療骨質疏松癥[1-2]，現代藥理研究也表明，補骨脂可通過調節骨轉化，促進成骨細胞增殖活性、抑制破骨細胞的重吸收，從而對骨質疏松起到一定防治作用[6-8]。而補骨脂中所含的香豆素、黃酮及單萜酚成分在因雌激素水平異常所引起的骨質疏松癥中都可能扮演了防治角色，研究發現ERα與ERβ受體都參與了骨質的重建，但存在性別的差異[9]，而補骨脂中所含的化學成分按激動受體類型主要分為兩類：選擇性激動ERα受體的香豆素雷和同時激動ERα和ERβ受體的黃酮和單萜酚類，但對ERβ的激動作用大于ERα的[10]，且補骨脂酚在補骨脂中所占的比例達4%左右，黃酮類成分占2%左右[11]，兩者在治療骨質疏松癥中發揮的作用不容忽視。2020版《中國藥典》收載的含補骨脂的成方制劑的提取溶劑主要為水和乙醇。如此，用于治療骨質疏松使用，水提其所含的黃酮及單萜酚類成分的極性較小，難以通過水溶劑提取出來，勢必造成補骨脂防治骨質疏松效應的減弱。從制劑學角度考慮，為使之成藥性好和服用量少，患者接受度高，一般采用醇提取更為合適，通過選擇適當的醇濃度可將補骨脂中絕大部分成分提取出來，可有效降低雜質含量。隨著補骨脂及相關制劑的臨床廣泛應用，發現其存在一定的肝毒性問題。但現有基礎研究發現香豆素類、黃酮類、單萜酚類化合物都對補骨脂的肝毒性發生起到了一定作用[12-15]，但具體哪類組分的肝毒性更大還沒有定論，而且目前針對補骨脂的不良反應機制的研究主要集中在單體化合物，忽略了補骨脂不同成分之間是否存在相互作用，缺乏整體性。因此，一方面要加強補骨脂的肝毒性基礎研究，另外一方面可以結合現代提取方法有針對性地保留某些成分，去除某些成分或調整組分間比例，以研發組分中藥，保證臨床用藥的安全和有效。

5.3 應用形式

《雷公炮炙論》記載補骨脂“性本大燥毒”，雖其有溫腎助陽之功，但不宜久服，入藥均需經過炮制，至今臨床上補骨脂入藥也均以炮制品為主。2020年版《中國藥典》對補骨脂的飲片名稱作了具體規定，為“鹽補骨脂”，因此所有成方制劑中飲片的描述均應嚴格遵循上述規定，規范標識飲片名稱。但在整理2020版《中國藥典》收載含補骨脂的成方制劑中發現了諸多相關成方制劑的“補骨脂”標示不規范，42個品種中有16個品種的處方中寫的是“補骨脂”，未嚴格注明為“鹽補骨脂”，而且相同炮制要求的飲片的名稱也存在不統一的情況，如蠶蛾公補片、四神片、國公酒等制劑中寫“鹽補骨脂”，再造生血片中用“鹽炒補骨脂”，而益腎靈顆粒中則是“補骨脂(炒)”。鑒于此，建議規范、統一處方藥品名稱表述。

中藥飲片質量是中成藥質量的重要影響因素，是中醫用藥的一大特色，是保證臨床安全有效用藥的重要手段，因此加強中成藥的規范管理，可有效保障患者用藥安全有效，促進臨床用藥安全合理。

5.4 關于劑量

通過對2020版《中國藥典》含補骨脂的成方制劑中補骨脂的每日劑量的統計，發現了如下一些問題，如壯骨關節丸、腸胃寧片、馮了性風濕跌打藥酒、蠶蛾公補片、國公酒、補腎益腦片、千金止帶丸(水丸)、固腎定喘丸、強陽保腎丸，缺少規格，對于普通患者根本無法算出準確劑量；再如腸胃寧片、老年咳喘片、強腎片等，其使用的劑量可以是一次4片，也可以是5片或6片，患者如何去把握具體服用多少沒有具體說明。

此外，對于日用劑量少于1 g的制劑，即使應用方式為粉末入藥，但補骨脂不是功效峻猛類藥材，其在復方中是否發揮了療效或對安全性是否有影響還有待于證明。研究顯示，補骨脂的毒性作用與劑量具有一定相關性，試驗中補骨脂劑量越大，肝損傷程度越明顯[16-20]。

國家(食品)藥品監督管理總局先后發布公告，提示公眾注意仙靈骨葆膠囊、壯骨關節丸、白蝕丸等含補骨脂的中成藥引起肝損傷的風險。在2020版《中國藥典》中也看到了壯骨關節丸“注意”項下添加了相關提醒信息。其他沒有警示的含補骨脂的成方制劑出于安全，是否或最少也應該在標準中注明避免大劑量、長療程服用。但通過查閱42個2020版《中國藥典》含補骨脂的成方制劑發現，只有壯骨關節丸給了警示語，但具體用量多少屬于大劑量、服用多久是長療程依然不清楚；除固腎定喘丸、補脾益腸丸、荷丹片外，其他制劑都沒有明確服用療程，諸多問題給臨床安全合理用藥帶來了很大隱患。